Необратимая электропорация рака предстательной железы (Nanoknife)

Современная медицина стремится к минимально инвазивным способам лечения. В том числе и в лечении рака предстательной железы, который при определенных показаниях и отсутствии противопоказаний может быть вылечен необратимой электропорацией, используя технологию NапоKпife - прицельного уничтожения онкологических клеток вследствие образования нанопор в мембране, используя электрический ток. В литературном обзоре приведена история развития необратимой электропорации, ее применение в хирургии для лечения рака поджелудочной железы, печени, легких, почек и головного мозга. Данная методика достаточно новая и еще не вошла в повседневный арсенал урологов, однако она все чаще используется в странах Европы и Северной Америки и, без сомнения, найдет достойное применение в России.

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее распространенных онкологических патологий в России и занимает 3-е место в структуре онкозаболеваемости. По данным статистики за 2012 г., в России выявлено более 25 тыс. новых наблюдений РПЖ и зарегистрировано более 11 тыс. смертельных исходов.

С возрастом пациента заболеваемость, так же как и смертность, увеличивается в 4 раза. Первичная выживаемость мужчин в России с данной патологией составляет около 40%, что значительно ниже аналогичных показателей в Европе и США [1].

Основным методом хирургического лечения РПЖ является радикальная простатэктомия (открытая, лапароскопическая, робот­ ассистированная). Однако в последнее время все большее распространение получают малоинвазивные операции: брахитерапия, криодеструкция, высокочастотный ультразвук. Хирургическое вмешательство, с одной стороны,должно быть максимально радикальным, с другой- обеспечивать высокое качество жизни пациента после операции: сохранение потенции, нормального мочеиспускания [2, 3].

Одним из таких недавно появившихся методов являетеянеобратимая электропорация. В последние годы специалистами по всему миру накапливается опыт применениянеоб ратимой электропорации для лечения РПЖ. Основным преимущес возможность абляции труднодоступного для традиционного хирургического метода опухолевого очага, расположенного вблизи сосудов, нервных волокон без поражения данных структур и близкорасположенных органов [4, 5].

Принцип необратимой электропорации

Электропорация - процесс образования нанопор в мембранеклетки под действием электрического поля. В зависимости от напряжения создаваемого электричеа<ого поля данный процесс может быть обратимым (при напряжении менее 1 кВ) инеобратимым (более 3 кВ) [6]. Согласно мнению многих исследователей, в основе электропорации могут лежать изменение ориентации липидов клеточной мембраны, их перекисное окисление, а также нарушение липосомальных мембран. В связи с образованием пор повышается проницаемость мембраны, облегчается транспорт внутрь клетки с последующим нарушением ее гамеостаза [7]. В начале изучения метод электропорации рассматривался как способ транспс молекул или ДНК-плазмид внутрь клетки [8].

В дальнейшем данная методика начала использоваться дляабляции тканей, в частности опухолевых образований. В исследованиях iп vitгo, а затем iп vivo было показано, что в отличие от других методов абляции при электропорации не происходит повреждений окружающихтканей [9].

Для проведения электропорации в клинической п рактикеприменяется единственный на данный момент доступный аппарат Нананож (NaпoKпife) американской фирмы «Aпgiodyпamics». Наложение уни- или биполярных электродов позволяет создавать электрическое поле напряжением от 100 до 3000 В. Размер участка ткани , п одвергающегося электропорации, колеблется в интервале от 0,5 до 4 см в зависимости от длины контакта и расстояния между электродами, числа импульсов и их длительности [10]. В 2012 г. на базе Томского политехнического университета был разработан аналог американского Наноножа, егоэффективность и безопасность в абляции тканей были доказаны в эксперименте на животных моделях (на собаках) [11].

Опыт применения необратимой электропорации в онкохирургии

По данным литературы, метод не об ратимой электропорацииполучил широкое применение в лечении опухолей различныхорганов- печени, почек, поджелудочной железы, легких.

Согласно опубликованным данным за 2014 г., при лечении опухолей печени (как первичных, так и метастатических)эффективность достигается в 72-100% наблюдений [12, 13]. Описана безопасная абляция опухоли печени, расположенной в 1 см от главной печеночной вены и главного желчного протока. Осложнения наблюдались в 3% случаев. Выживаемость без рецидивов в течение 12 мессоставила 60%, причем рецидив опухоли чаще был характерен для очагов более 4 см в диаметре [14].

Поджелудочная железа с технической точки зрения являетсятруднодоступным органом. Эпектропорация - одна из методик,позволяющих проводить абляцию без травматизации близкорасположенных органов.

Шестимесячная выживаемостьпосле данной процедуры составляет 70%. А по сравнению со стандартной терапией (хирургическая операция, стереотаксическая радиохирургия, химиотераприя) данная методика обеспечивает лучшую выживаемость пациентов (20 против 13 мес) [15]. В настоящее время в VU Medical Сепtег (Амстердам) R. Martijп и соавт. проводят два независимых крупных рандомизированных мультицентровых исследования, которые помогут оценить эффективность данной методикиотносительно рака поджелудочной железы: PANFIRE и «Необратимая электропорация метастазов колоректального рака в печень с использованием системы NANOKNIFE». [16, 17].

В отношении лечения опухолей легких получено лишь нескопько положительных результатов. Однако в ходе 11 фазы мультицентрового проспективного исследования АLIСЕпоказано, что не обратимая электропорация не эффективна дляданного типа о более чем в половине наблюдений произошло рецидивирование, ремиссия наблюдалась в отношении 30% пациентов. а полная была достигнута лишь 4% [18].

В эксперименте необратимая электропорация исследовалась в отношении опухолей головного мозга [19].

В настоящее время вопрос применения электропорации в лечении опухолей других локапизаций остается открытым. Так, описан случай лечения увеальной меланомы у ребенка [20].

В России опубликовано лишь две работы. описывающие опытп рименения необ ратимой электропорации при лечении ракаподжелудочной железы и метастазов колоректального рака в печень [17, 21].

Опыт применения электропорации при лечении опухопей почек недостаточно велик, чтобы говорить об эффективности метода и отдаленных результатах. Так. при лечении опухолей почек М. Pech и соавт. (22] было показано, что процедура электроnорации относительно безопасна. Причем наиболее эффективна она в отношении опухопей менее 4 см в диаметре. В скором времени будут получены результаты llа­ фазы крупного клинического рандомизированного исследования IRENE, начатопо в 2013 г. на базе отделений урологии. патолопии и радиологии в Университетской больнице Магдебурга. отделение патологии Клиники Оффенбах, которые nомогут оценитьэффективность электропорации в лечении оnухолей почек и выявить основные отдаленные осложнения [23].

Осложнения, которые можно наблюдать в послеоперационном периоде после nроведения nроцедуры необратимой электропорации, можно разделить на две груnnы: сnецифические и несnецифические. Частота возникновения осложнений невелика и составпяет, по данным зарубежной литературы, от 3 до 13,3%. К. Sugimoto и соавт. [24], R. Cheпg и соавт. [25] не описывали специфических осложнений, представляя свой опыт применения данной методики. В числе несnецифических осложне ний можно отметить возникновение тошноты, рвоты, инфекционных ослож нений. сильной боли в области операции.

К тяжелым осложнениям необ ратимой электропо рацииопухопи печени относят ТЭЛА, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, холерею. стриктуру желчевыводящих протоков. тромбоз портапьной вены [26].

Более специфическим осложнением, возникающим непосредственно при подаче электрических импульсов, является непроизвольное сокращение мышц верхнего плечевого пояса [27].

Одним из самых распространенных осложнений, характерных только для процедуры необ ратимой электропо рации, считается развитие н ар во время хирургического вмешательства, пороймогут носить летальный харак тер. Особенно часто данное осложнение возникает при проведении манипуляций на органах. бпизко расположенных к сердцу (печень. поджелудочная железа). Для возникновения аритмиинеобходимо попадание электрического импульса в такназываемый уязвимый период сердечного цикпа- поздняя систола предсердий или желудочков. Отражением данныхпериодов цикла на ЭКГ являются зубцы Т и S. В группе риска находятся пациенты с уже известными морфологическими или функциональными нарушениями сердечного ритма [28]. Иззарегистрированных н арушений описаны желудочковые эктрасистолии [24], суправентрикулярные тахикардии, фибрилляции предсердий, желудочковые тахикардии [27].

После введения в 2008 г. в работу механизмов синхронизации подачи электрического импульса и ЭКГ частота подобных осложнений заметно снизилась [28].

Нананож и предстательная железа: новые возможности?

В настоящее время оnыт применения необратимойэлектропорации в лечении РПЖ не велик. Впервые данная методика в эксперименте была использована G. Oпik и соавт. [29] в 2007 г. и показа ла положительные результаты: произошла полная абляция органа без сопутствующих поражений уретры, прямой кишки, а также рядом расположенных нервов и сосудов [29]. В клинике данная методика была апробированалишь в 201О г. доктором В. Rublпsky (Польша) [6].

Следует отметить. что метод необ ратимой электропорации был успешно апробирован на Cliпical Tгials- официальном реестре клинических исследований США, запущенном Национальной библиотекой США и Национальным институтом здоровья США , включившем более 200 тыс. исследований из 170 стран мира [30].

Официально FDA (Food апd Drug Admiпistгatioп - Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов) - правительственное агентство, апентство Министерства здравоохранения и социальных услуг США, в задачи которого входит контроль за соблюд ением законодательных норм в области поддержания качества продуктов питания, лекарственных препаратов и косметических средств, разрешило nроводить абляцию методом необратимойэлектролорации (Нанонож) на мягких тканях [31). Однакоотдаленных результатов пока нет.

Из немногочисленных работ. опубликованных в зарубежной литературе, по данному вопросу можно выделить показания к проведению необратимой злектропорации. К ним относятся уровень простатспецифического антигена менее 15 нг/мл, сумма по Глисону 6-7; стадия Т1с­ Т2а no результатам биопсии. Ожидаемая продолжvпельность жизни пациентов более 10 лет [30, 32].

Первые результаты лечения РПЖ методом необратимойэлектропорации были получены от 34 nациентов в 2010 г. Тогда были отмечены отсутствие ракового nоражения органа спустя 6 мес nосле операции у 33 паuиентов из 34 и полная сохранность близкорасположенных сосудов и нервных волокон. Осложнения носили редкий характер -15-18%, среди них имели место транзиторное недержание мочи, инфекции мочевыделительной системы, дизурия и гематурия. Авторы сделали заключение, согласно которому  электропорация РПЖ позволяет сохранять  потенuию на том уровне, который был у пациента до операции [33].

На сегодняшний день отсутствует достаточная доказательная база эффективности и безоnасности nрименения электропорации при РПЖ, Однако в настоящее время nроводится несколько исследований, результаты которых могут быть учтены в дальнейшем nри разработке клинических рекомендаций и nротоколов лечения. В первую очередь это касается исследования NEAT (NanoKnife Electroporation Ablation Trial), которое начато в 2014 г. в отделении хирургии и интервенционных исследований в Лондоне, Его результаты помогут оценить эффективность метода, а также отдаленные последствия спустя 12 мес после лечения [32].

Следующий этап данного исследования ставит своей целью выяснение различных лобочных эффектов при разных объемах электропорации с использованием шкалы симптомов заболеваний простаты, международного индекса эректильной функции, визуальной шкалы оценки боли, времени катетеризации мочевого пузыря, длительности госпитализации, а также онкологический исход no результатам биопсии и контрольной МРТ. Оценка будет проведена через 1,3 года и 5 лет [30].

За 2016 с было проведено три исследования, nосвященных эффективности необратимой электропорации в лечении РПЖ в Academic Medical Center в Амстердаме. W.Bos и соавт. [З4] изучили гистологические препараты простат 16 пациентов, которым первым этапом была проведена необратимаяэ лектролорация предстательной железы,  вторым - ее эктомия. Метод показал свою полную эффективность, обусловливая некроз ткани в области абляции [34].

В другом исследовании в Университетской клинике Лондона М. ValerJo, Y.Cerantola и др. 2016г. участвовали 25 пациентов с РПЖ, пролеченных с использованием необратимой электропорации, которых наблюдали в течение года nосле вмешательства. По результатам биопсий, у 84% больных не обнаружили nризнаков рака предстательной железы. У 94% не отмечено ухудшения мочеиспускания [35].

По данным К.S.Мuггау и соавт., в 2016 г. участвовали 25 пациентов с раком предстательной железы, пролеченных методом необратимой электроnорации. Медиана наблюдения составила 10,9 мес. По результатам биоnсий у 84% больных не обнаружено признаков рака nредстательной железы, из которых 94% не отметили ухудшения мочеиспускания. У 2 паuиентов возникло осложнение в виде инфекции мочевыводящих nутей и эnидидимит, у 14 пациентов отмечены кратковременные симптомы в виде гематурии и инфекции нижних мочевыводящих  путей. В 2 (8%) наблюдениях имело место недержание мочи. Из 25 лациентов у 4 (16%) обнаружены раковые клетки в зоне абляции [36].

В обзоре литературы М.Valerio метод фокальной абляции отмечен как безоnасный и  эффективный. К нему может относиться и метод необратимой электропорации. Метод необратимой электропорации имеет низкий процент побочных явлений, таких как недержание мочи (0%} или влияние на эректильную функцию (0%). Медиана наблюдений варьировалась от 4 до 61 мес. При контрольной биопсии раковые клетки обнаруживались от 13,4 до З2,4% наблюдений. Канцерспецифическая выживаемость в двух исследованиях составила 100% [35].

К сожалению, исследований на русском языке пока не опубликовано.

Необратимая электроnорация предстательной железы может стать одним из немногих методов, позволяющих проводить эффективное лечение РПЖ в течение одного дня с минимальным риском развития осложнений, что делает ее развитие более перспективным по сравнению с другими мини-инвазивными методиками. К сожалению. в нашей стране применение данной методики с nомощью аппарата Нананож ограничено техническими возможностями больниц, а также кадрами, сnособными работать с данной методикой. Рак nредстательной железы остается серьезной проблемой мужчин среднего возраста. Основной задачей хирургического лечения, наряду с радикальностью, является сохранение высокого качества жизни лациента. Существующие на данный момент методы лечения не nозволяют гарантировать высокую эффектиsность и отсутствие побочных эффектов, поражения нервов и сосудов. Основываясь на данных литературы, можно говорить о том, что метод необратимой электрпорации характерзизуется меньшим количеством осложнений, меньшим временем госnитализации пациента по сравнению с традиuионными хирургическими методиками, обеслечиввает сохранение высокого качества жизни мужчины сnустя длительное время после оnерации. Именно эти особенности делают электропорацию перспективной методикой для лечения РПЖ.

Однако да настоящего момента не проведено достаточного количества клинических исследований, позволяющих оценить результативность и эффективность этого метода. Результаты, nолученные после их окончания, могут стать основой для разработки клинических исследований и протоколов лечения.

Автор для связи Я. Н. Чернов – аспирант кафедры урологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова yarik.chernov@mail.ru