РИПЛ:: Медицинское оборудование :: Абляция околососудистых злокачественных опухолей
::РИПЛ::
 
Новости Компания Оборудование Статьи Ссылки Контакты

Версия для печати

Главная / Медицинские Статьи для специалистов / / Абляция околососудистых злокачественных опухолей

Абляция околососудистых злокачественных опухолей печени методом необратимой электропорации

© American College of Surgeons, 2012 год ISSN 1072-7515/12/
Опубликовано Elsevier Inc. 1 http://dx.doi.org/10.1016/j.jamcollsurg.2012.04.029

Абляция околососудистых злокачественных опухолей печени методом необратимой электропорации

T Peter Kingham, Доктор медицины, Ami M Karkar, Доктор медицины, Michael I D’Angelica, доктор медицины, член американского хирургического колледжа, Peter J Allen, доктор медицины, член американского хирургического колледжа, Ronald P DeMatteo, доктор медицины, член американского хирургического колледжа, George I Getrajdman, доктор медицины, Constantinos T Sofocleous, доктор медицины, Stephen B Solomon, доктор медицины, William RJarnagin, доктор медицины, член американского хирургического колледжа, Yuman Fong, доктор медицины, член американского хирургического колледжа

Получено 11 февраля 2012 года; Отредактировано 10 апреля 2012 года; Принято 11 апреля 2012 года.
Из отделений хирургии (Kingham, Karkar, D’Angelica, Allen, DeMatteo, Jarnagin, Fong) и радиологии (Getrajdman, Sofocleous, Solomon), Мемориального центра рака Слоан-Кеттеринг, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк. Адрес для связи с авторами: T Peter Kingham, MD, Department of Surgery, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 1275 York Ave, New York, NY 10065. адрес электронной почты: kinghamt@mskcc.org

ВВЕДЕНИЕ: Абляция все чаще применяется при лечении первичных и вторичных злокачественных опухолей печени. Выполнение абляции около ветвей воротной вены и печеночных вен затруднено. Необратимая электропорация (Irreversible electroporation, IRE) представляет собой новую технику абляции, основанную на нетепловом воздействии; при исследовании на животных она зарекомендовала себя как безопасная и эффективная методика, которую можно применять вблизи от печеночных вен и ветвей воротной вены. В данном исследовании оценивалась безопасность и краткосрочные исходы IRE при абляции злокачественных опухолей печени, расположенных в околососудистых зонах.
ПЛАН ИССЛЕДОВАНИЯ: Был выполнен ретроспективный обзор результатов, достигнутых у пациентов, которым в период с 1 января 2011 года по 2 ноября 2011 года была выполнена IRE. Для выполнения IRE отбирали таких больных, которым из-за локализации опухоли не было показано выполнение резекции или температурной абляции. Исходы лечения классифицировали по местным, регионарным и системным рецидивам и осложнениям. Под местной неудачей понимали ненормальное усиление в периферических зонах абляционного дефекта при визуализации с контрастированием, проводимой после выполнения процедуры.
РЕЗУЛЬТАТЫ:    Воздействие получили 28 пациентов, имевших 65 опухолей. У 22 больных (79%) воздействие производили через открытый хирургический доступ, а 6 (21%) получали лечение чрескожно. Медиана размера опухоли составляла 1 см (интервал от 0,5 до 5 см). Двадцать пять опухолей располагались на расстоянии < 1 см от крупной печеночной вены; 16 находились на расстоянии < 1 см от крупной ветви воротной вены. К числу осложнений относились 1 случай интраоперационной аритмии и 1 случай послеоперационного тромбоза воротной вены. Общая болезненность составила 3%. Смертей, связанных с лечением, не было. На контрольных посещениях, медиана срока назначения которых составила 6 месяцев, отмечен 1 случай сохранения опухоли (1,9%), у 3 опухолей обнаружен местный рецидив (5,7%).
ВЫВОДЫ: Этот ранний анализ результатов применения IRE для воздействия на околососудистые злокачественные опухоли печени продемонстрировал безопасность применения указанного метода при лечении злокачественных процессов печени. Для определения долговременной эффективности необходимо проведение более крупных исследований и более длительные периоды наблюдения. (J Am Coll Surg 2012;xx:xxx. © American College of Surgeons, 2012 год)

 Аббревиатуры и сокращения
АсАТ= аспартат аминотрансфераза
ПКК= печеночноклеточная карцинома
IRE= необратимая электропорация
МВА= микроволновая абляция
РЧА= радиочастотная абляция

Абляционная терапия все чаще применяется при лечении первичных и метастатических злокачественных опухолей печени. Такой вид лечения имеет клиническую значимость, поскольку у половины всех больных с колоректальным раком будут развиваться метастазы в печени, а печеночноклеточная карцинома представляет собой 5-е по распространенности злокачественное новообразование в мире1,2. К числу наиболее часто используемых сегодня методик лечения относятся радиочастотная абляция (РЧА) и микроволновая абляция (МВА). Эти техники применяют у таких больных, которые не могут рассматриваться в качестве кандидатов на резекцию в связи с особенностями локализации опухоли, сопутствующими заболеваниями или выполнением резекции печени в прошлом3.

Однако применение техник абляции сопровождается высокой частотой рецидивов, так у больных с печеночноклеточной карциномой (ПКК)4,5 или метастазами колоректального рака6-8 рецидив происходит в 4% - 43% случаев. Для абляции некоторых опухолей невозможно эффективно или безопасно использовать методики РЧА или МВА. Близость процесса к крупным ветвям воротной вены или печеночным венам обуславливает неоптимальное выполнение абляции и высокую частоту рецидивирования9. Кроме того, из-за термического повреждения крупных желчных протоков или кровеносных сосудов могут развиваться осложнения. Результаты исследований на животных позволяют предположить, что методика необратимой электропорации (IRE) может оказаться полезной при лечении больных с околососудистыми опухолями, для которых невозможно безопасно или эффективно выполнить РЧА или МВА10.

Суть электропорации заключается в повышении проницаемости клеточной мембраны в результате прохождения через клетку электрического импульса, что приводит к гибели клетки11. Преимущество данной методики заключается в том, что при ее использовании удается избежать повреждений внутриорганных желчных протоков и сосудов, вызвав в то же время гибель клеток опухоли (и нормальной паренхимы)10,12.

Точный механизм, благодаря которому электрические импульсы повышают проницаемость клеточной мембраны, понятен не до конца. В отличие от техник температурной абляции, которая разрушает все кровеносные сосуды, нормальные и патологические ткани в зоне абляции, IRE действует выборочно. Под воздействием IRE разрушаются нормальная и патологическая ткань, в то время как сосуды и желчные протоки сохраняются10. Эндотелий этих структур реагирует на IRE, однако вскоре после лечения популяция этих клеток восстанавливается13,14. Влияние на нормальную и патологическую ткань может быть вызвано открытием при IRE мелких нанопор, что приводит к нарушению целостности клеточной мембраны. Согласно альтернативной теории наличие щелевых контактов между клетками стенок сосудов позволяет электрическим импульсам проходить через них, а не через нанопоры, таким образом, сосуды оказываются защищенными от IRE-индуцированной гибели клеток. К числу возможных преимуществ IRE относится кратковременность применения воздействия, отсутствие влияния теплоотвода, отсутствие теплового повреждения окружающих структур и сохранение соединительной ткани и крупных кровеносных сосудов.

Объем данных по безопасности и эффективности IRE при лечении опухолей печени у человека ограничен15. Хотя безопасность применения IRE при лечении опухолей печени была показана в моделях на свиньях, остается неясным, насколько этот результат переносим на человека. Кроме того, мал объем данных об эффективности IRE при лечении опухолей печени человека. Настоящая статья сообщает о безопасности и краткосрочной эффективности использования IRE по поводу опухолей печени у человека, включая анализ подгруппы опухолей, расположенных на расстоянии < 1 см от крупных печеночных вен или ветвей воротной вены.

МЕТОДЫ
Для выполнения IRE отбирали пациентов, которые, по решению своего лечащего врача, признавались имеющими нерезектабельную из-за подтипа патологического процесса, стадии заболевания, локализации и/или распространенности процесса, опухоль, расположенную неоптимально для РЧА или МВА. К опухолям, отвечающим этим критериям, относились опухоли, располагающиеся на расстоянии <2 см от печеночной вены или ветви воротной вены третьего порядка или более крупной вены. Опухоли, находящиеся на расстоянии >2 см от крупной желчевыводящей или сосудистой структуры, получали обработку с помощью метода IRE в том случае, если этот больной должен был получить процедуру IRE по поводу другой околососудистой опухоли печени. Для выполнения воздействия у всех пациентов использовано устройство IRE NanoKnife (Angiodynamics). Данное устройство разрешено к применению Food and Drug Administration USA для выполнения абляции мягких тканей. Данный ретроспективный обзор прошел утверждение в Ревизионном совете учреждения Мемориального центра рака Слоан-Кеттеринг.
Устройство IRE состоит из генератора, ножной педали и электродов длиной 15 или 25 см15. Длина наконечников электродов, использованных для лечения участвовавших в исследовании пациентов, составляла от 5 до 40 мм. Этот участок представлял собой активную часть электрода, оставшаяся часть иглы была изолирована. Устройство IRE генерирует напряжение от 1500 до 3000 В. Напряжение определяли по стандартному алгоритму (Angiodynamics), учитывающему такие факторы, как желаемый размер области абляции, число зондов, расстояние между зондами и длину активных наконечников электрода15. Число используемых электродов зависело от размеров или формы опухоли.
Перед операцией у всех больных определяли стадию заболевания, используя методы КТ-сканирования с контрастированием и/или МРТ-сканирования грудной клетки, брюшной полости и таза. К противопоказаниям к выполнению IRE относили локализацию опухоли вблизи от дефибрилляторов или кардиостимуляторов и анамнез сердечной аритмии или недавний инфаркт миокарда. В условиях операционной выполняли лапаротомию и производили либо только процедуру IRE, либо IRE в комбинации с резекцией печени или использованием метода температурной абляции, либо с имплантацией инфузионного насоса печеночной артерии. У больных, признанных непригодными для хирургического вмешательства, зонды устанавливали под КТ-контролем, в условиях лаборатории интервенционной радиологии. Всем пациентам процедуры выполняли под общим обезболиванием, с механической вентиляцией легких и нейро-мышечной блокадой, обеспечивающей полное прекращение мышечной активности. Подача электрических импульсов в опухоль печени автоматически синхронизировалась с сердечным циклом каждого больного16. Под контролем ультразвуковой или КТ-визуализации электроды размещали на заранее установленном расстоянии от границ опухоли, как предписано стандартным алгоритмом. Зону абляции вычисляли таким образом, чтобы она включала пограничную область в 1 см вокруг всей опухоли.

Перед подачей 90 лечебных импульсов выполняли подачу пробного импульса напряжением 270 В. После того, как при помощи пробного импульса подтверждался должный уровень проводимости, за период менее 2 минут выполняли 90 импульсов. Когда ток, переданный электродами, превышал 48 ампер, эти электроды исключали из терапевтического алгоритма и передача импульсов между ними прекращалась. Порог в 90 импульсов превышали, если опухоль получала воздействие повторно. Повторное воздействие выполняли, если первый курс лечения был прерван до завершения подачи 90 импульсов.

После указанной процедуры в раннем послеоперационном периоде, в срок от 1 до 3 месяцев и через 6 месяцев больным выполняли контрольное обследование, включающее в себя КТ-сканирование с контрастированием или МРТ. Дополнительно производили серийные анализы крови для оценки функции печени. Ответ опухоли определяли при визуализации с контрастированием как потерю усиления изображения для гиперваскулярных опухолей, и как отсутствие стойкого усиления на границах опухоли для гиповаскулярной опухоли. Сохранение заболевания определяли как резидуальную опухоль, проявляющуюся усиленным рисунком на первой визуализации после проведения лечения, местный рецидив определяли как усиление опухолевого рисунка в пределах 1 см от зоны абляции. Осложнения ранжировали по шкале от 1 до 517.

Таблица 1. Демографические данные пациентов
 Характеристика  Данные
 Общее количество пациентов, n  28
 Медиана срока контрольного обследования, дней (интервал) 181 (11 —272) 
 Количество пролеченных опухолей, n  65
 Количество процедур, n  31
 Количество пролеченных опухолей у пациента, n, медиана (интервал)  1.5 (1—6)
 Возраст, лет, медиана (интервал)  51 (32—81)
 Пол, n % 
Мужской 17 (61)
Сахарный диабет, n (%) 0
Ишемическая болезнь сердца, n (%)
Отсутствует 27 (96)
Тип опухоли, n (%)
 Метастаз колоректального рака  21 (75)
Печеночноклеточная карцинома 2 (7)
Метастаз нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы 2 (7)
Метастаз карциномы ампулярного отдела 1 (3.7)
Гемангиоперицитома 1 (3.7)
Метастаз лейомиосаркомы 1 (3.7)
Количество пациентов, получавших химиотерапию перед операцией, n (%) 24 (86)
Количество пациентов, получавших химиотерапию после операции, n (%)  20 (71)
Количество пациентов, получавших химиотерапию во время операции с помощью инфузионного насоса, n (%) 2 (7)
 
РЕЗУЛЬТАТЫ
С 1 января 2011 года по 2 ноября 2011 года IRE была выполнена двадцати восьми больным с опухолями печени (Таблица 1). Эти 28 больных получили 31 отдельную процедуру по поводу 65 опухолей. В большинстве случаев опухолей гистологического подтверждения злокачественности получено не было, но характеристики получаемых изображений и клиническое течение соответствовали таковым для злокачественной опухоли. У подавляющего большинства пациентов (75%) имелся печеночный метастаз колоректального рака. К числу других опухолей, подвергнутых IRE, относились ПКК (7%), метастазы нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы (7%), метастаз карциномы ампулярного отдела (3,7%), гемангиоперицитома (3,7%) и метастаз лейомиосаркомы (3,7%). Большая часть пациентов получала химиотерапию до операции (86%) и после операции (71%).
Большая часть опухолей, подвергнутых IRE имела малый размер. Медиана размера опухоли составляла 1 см (интервал от 0,5 до 5 см), при этом 60% опухолей имели наибольший диаметр < 1 см (Таблица 2). Только 2% опухолей имели диаметр >3 см.

При анализе, основанном на числе очагов поражения, оказалось, что для большинства опухолей химиотерапия выполнялась как до операции (89%), так и после нее (67%). Печень была разделена на 4 анатомические области, для всех этих областей использованы сходные способы выполнения абляции (Рис. 1). Пятьдесят пять процентов опухолей находились в сегментах 4a, 7 или 8. Опухоли, расположенные в переднем и заднем сегмента левой доли печени (сегменты 2, 3 или 4b), встречались в 19% случаев, 17% опухолей поражали 5 или 6 сегменты. У 22 больных выполняли лапаротомию. Шесть пациентов, имеющих в общей сложности 12 опухолей, получали воздействие чрескожно. Медиана величины наибольшего диаметра чрескожно обрабатываемых опухолей составляла 1 см (интервал от 0,5 до 5 см).
Расстояние от края опухоли до ближайшей крупной печеночной вены или ветви воротной вены измеряли по изображениям, полученным до операции. В 57% случаев опухоли были локализованы на расстоянии < 1 см от крупной печеночной вены, в 40% случаев опухоли находились на дистанции < = 1 от ветви воротной вены. Пять опухолей располагались в пределах 1 см как от крупной печеночной вены, так и от ветви воротной вены. Значительное число опухолей локализовались на расстоянии <0,5 см от крупной венозной структуры (44%) или крупной ветви воротной вены (29%).

Таблица 2. Характеристики опухоли
 Переменная  Данные
 Размер опухоли (наибольший диаметр), (n = 60), см 
 ^1, n (%)  36/60 (60)
 1,1—2, n (%)  11/60 (18)
 2,1—3, n (%)  12/60 (20)
 >3, n (%)  1/60 (2)
 Медиана наибольшего диаметра, см (интервал)  1 (0.5-5)
 Размер абляции (наибольший диаметр), (n = 43), см, медиана (интервал)  3.25
(0.8—9.4)
 Размер абляции (наибольший диаметр), (n = 41), см/размер опухоли, см, медиана (интервал)  2.5
(0.6—9.4)
Локализация опухоли, n (%)
Хвостатая доля 5/59 (8)
Сегменты 4a/7/8 33/59 (56)
Сегменты 2/3/4b 11/59 (19)
Сегменты 5/6 10/59 (17)
Количество опухолей с химиотерапией перед операцией, n (%) 58/65 (89)
Количество опухолей с химиотерапией после операции, n (%) 37/55 (67)
Близость к крупной печеночной вене, см
0-0,5, n (%) 19/43 (44)
0,6-1, n (%) 6/43 (14)
>1 n (%) 18/43 (42)
Близость к крупным желчным протокам, см
0-0,5, n (%) 12/40 (30)
0,6-1, n (%) 4/40 (10)
>1, n (%) 24/40 (60)
Если не указано иное, n обозначает число опухолей.

Рисунок 1. Печень была разделена на 4 анатомических зоны. В каждой из этих зон использованы сходные способы выполнения абляции. Указан процент опухолей, локализованных в каждой зоне. Хвостатая доля на рисунке не показана.

Большинство опухолей получало воздействие через два электрода, расположенные по границам (Таблица 3). Третий электрод требовался в 20% случаев. Медиана размера активной части наконечника составляла 2 см (интервал от 1 до 2,5 см). Медиана числе импульсов, подаваемых в опухоль, равнялась 90 (интервал от 10 до 530 импульсов). Порог в 90 импульсов превышали, если опухоль получала воздействие повторно. Повторное воздействие требовалось при преждевременном прекращении процедуры. К причинам преждевременного прекращения являлись высокая сила тока (18%), необходимость переместить электроды (12%), невыполнение воздействия по неизвестной причине (6%) и аритмия (2%). В шестидесяти процентах повторная обработка опухоли потребовалось из-за сомнения в достаточности размера исходной абляции, предсказанной с помощью компьютерной модели зоны абляции. У пациента с аритмией развилась наджелудочковая тахикардия, за которой последовала асистолическая пауза, это явление возникло только при активации устройства Nanoknife. В этом случае интраоперационной аритмии в послеоперационном периоде осложнений не выявлено.

Для оценки частоты сохранения проходимости печеночных вен и ветвей воротной вены, прилежащих к опухолям, подвергнутым IRE, после операции выполняли визуализацию (Таблица 4). Вблизи печеночных вен располагались 25 опухолей, по результатам визуализации в послеоперационном периоде все они сохранили проходимость. В данную группу входили, в том числе, 11 опухолей, расположенных ближе 0,5 см от печеночной вены. Во всех 8 случаях обработки опухолей, лежащих рядом (в пределах 1 см) с ветвями воротной вены, эти сосуды, по результатам контрольной визуализации, также сохранили проходимость, признаков сужения или повреждения желчевыводящих протоков не обнаружено. Единственный случай окклюзии крупного сосуда после вмешательства произошел при обработке 1 из 6 опухолей, расположенных на расстоянии <0,5 см от крупной ветви воротной вены. В анамнезе у этого больного отмечен метастазирующий колоректальный рак и несколько резекций печени, выполненных ранее.

Один из рецидивов опухоли располагался около правой ветви воротной вены. Этот опухолевый очаг обрабатывали IRE чрескожно, используя 2 разные настройки. Визуализация после процедуры выявила тромбоз ветви воротной вены в 6 сегменте при отсутствии расширения желчного тракта, что было расценено как осложнение 1 степени. У 12 больных, которые получили только IRE воздействие (то есть, без иных способов абляции или резекций печени), отмечено несколько случаев изменения уровней общего билирубина, аспартат аминотрансферазы (АсАТ) и щелочной фосфатазы сыворотки (Рис. 2). Медиана концентрации общего билирубина до выполнения процедуры составляла 0,7 мг/дл (интервал от 0,4 до 1,2 мг/дл). Этот показатель вырастал до медианы 1 мг/дл (интервал от 0,5 до 2,2 мг/дл). Возвращение уровня билирубина к исходным значениям с медианой 0,7 мг/дл (интервал от 0,4 до 1,6 мг/дл) после процедуры происходило с медианой 79 дней.

Рисунок 3. Размер зоны абляции при необратимой электропорации (IRE)

Аналогично происходил подъем сывороточного уровня АсАТ, от нормальных величин до пика с медианой 923 Ед/л (интервал от 55 до 1533 Ед/л) на 1 день после выполнения вмешательства. Возвращение уровня этого показателя к норме с медианой значения сывороточной АсАТ 33 Ед/л (интервал от 15 до 52 Ед/л) произошло с медианой 79 дней после процедуры.
Характеристики зон абляции после воздействия IRE различались (Рис. 3).

Таблица 3. Настройки и осложнения необратимой электропорации
 Переменная  Данные
 Число электродов 
    2, n (%)  36/56 (64)
    3, n (%)  11/56 (20)
    4, n (%)  6/56 (11)
    5, n (%)  3/56 (5)
 Активный наконечник, (n = 48 опухолей), см, медиана (интервал)  2 (1—2.5)
 Максимальное напряжение (n = 52 опухоли), медиана (интервал)  2700
(1500—3000)
 Сила электрического поля, (n = 50 опухолей), В, медиана (интервал)  1781
(1303—3000)
Число импульсов, поданных в опухоль (n = 50 опухолей), медиана (интервал) 90
(10 — 530)
Интраоперационные осложнения, n (%)
  Высокая сила тока 9/50 (18)
  Неудача подачи импульсов по иной причине 3/50 (6)
Аритмия
1/50 (2)
Необходимость перемещения зондов 6/50 (12)
Повторная обработка той же опухоли, n (%)
  Да 32/53 (60)
  Нет 21/53 (40)
Количество больных, получивших абляционное воздействие, n (%)
  Чрескожная IRE 6/28 (21)
  Лапаротомия 22/28 (79)
Если не указано иное, n обозначает число опухолей.
IRE = необратимая электропорация
 

Таблица 4. Результаты послеоперационной визуализации
 Переменная Опухоли, n  Данные
 Состояние печеночной вены через 1 месяц после IRE с абляцией на расстоянии <1 см от печеночной вены, n (%)  25  
 Вена проходима    25 (100)
 Состояние печеночной вены через 1 месяц после IRE с абляцией на расстоянии <0,5 см от печеночной вены, n (%)  19  
 Вена проходима    11 (58)
 Неизвестно    8 (42)
Состояние желчного протока через 1 месяц после IRE с абляцией на расстоянии <1 см структур портальной циркуляции, n (%)  16  
 Желчный проток проходим    15 (94)
 Состояние желчного протока через 1 месяц после IRE с абляцией на расстоянии <0,5 см структур портальной циркуляции, n (%)  12  
Желчный проток проходим 11 (92)
Окклюзия желчного протока 1 (8)
Площадь зоны абляции через 1 месяц, см2, медиана (интервал) 25 9 (1.3—32.2)
Площадь зоны абляции через 3 месяца, см2, медиана (интервал) 32 2.3 (0 — 17.6)
Площадь зоны абляции через 6 месяцев, см2, медиана (интервал) 26 2.3 (0 — 17.2)
Отношение площади через 1 месяц к площади через 3 месяца, см2, медиана (интервал) 24 — 2,33
(от —17,7 до +4,9 см )
Сохранение/рецидив заболевания 54
Местный рецидив, n (%) 3 (5.6)
Время до рецидива, дней
  Пациент 1 66
  Пациент 2 164
  Пациент 3 230
Сохранившееся заболевание, n (%) 1 (2)
 IRE = необратимая электропорация  
  
 
На изображениях, полученных через 1 месяц после процедуры, медиана площади зоны абляции, вычисленная по наибольшей площади поперечного сечения, составила 9 см (интервал от 1,3 до 32,2 см ). К третьему месяцу этот показатель уменьшился до 2,3 см (интервал от 0 до 17,6 см). В период с 3 по 6 месяц после процедуры площадь зоны абляции практически не изменялась. Медиана уменьшения площади зоны абляции за три месяца после процедуры составила 58% (интервал от 11% до 100%). Пять зон абляции, которые были видимы на изображениях, полученных через 1 месяц после операции, не были обнаружены на томограммах через 3 месяца (Рис. 4).

После IRE зафиксированы 3 местных рецидива (5,6%) и 1 случай сохранения опухоли (1,9%), сочетанная частота местной неудачи лечения составила 7,5% (Таблица 4). Местные рецидивы были обнаружены на 66 день, 164 день и 230 день. Местный рецидив через 230 дней зафиксирован у описанного выше больного с тромбозом воротной вены, получавшим IRE чрескожно. Один местный рецидив был отмечен у больного, проявившего непереносимость IRE в связи с нарушениями сердечного ритма, оставшийся случай обнаружен у больного с опухолью размером 2,9 см, расположенной рядом с нижней полой веной. У пациента с сохранившейся болезнью имелся метастаз колоректального рака в 8 сегменте печени, размером 5X5X5 см, граничащий с нижней полой веной и правой ветвью воротной вены; этот больной получал лечение чрескожно.

Рисунок 4. (A) Предоперационная МРТ выявила печеночный метастаз колоректального рака, расположенный между средней и левой печеночными венами. Стрелкой указано положение средней печеночной вены. Опухоль обведена окружностью. (B) КТ-изображение на 4 день после процедуры. Стрелкой указана проходимая средняя печеночная вена. (C) МРТ через 4 месяца после процедуры. Стрелкой указана средняя печеночная вена, сохраняющая проходимость. Визуализировать зону абляции затруднительно.

ОБСУЖДЕНИЕ
Поскольку абляция все чаще используется в качестве средства лечения опухолей печени, ограничения методов РЧА и МВА становятся все более очевидными. Как для ПКК, так и для метастазов колоректального рака, сообщается о повышении частоты возникновения местных рецидивов при крупных опухолях и опухолях, расположенных около сосудов9. Помимо этого, некоторые опухоли невозможно безопасно обрабатывать методом МВА из-за их близости к важным сосудистым или желчевыводящим структурам. Из-за явления теплоотвода опухоли, расположенные в таких местах, зачастую не удается эффективно обработать и методом РЧА. В настоящем исследовании изучали популяцию пациентов с опухолями, локализованными около печеночных вен и/или ветвей воротной вены. Способность выполнять абляцию опухоли, расположенной вблизи сосуда, часто изменяет избираемую схему лечения, позволяя комбинировать резекцию с процедурой абляции. Существуют два клинически важных вопроса, связанных с возможностью применения IRE для лечения опухолей печени. Во-первых, имеется ли риск повреждения сосудистых и желчевыводящих структур, расположенных вблизи от обрабатываемой опухоли? Во-вторых, если технология IRE позволяет избежать повреждения крупных сосудов и желчных протоков, является ли она эффективным способом лечения опухолей печени? Окончательные ответы на оба этих вопроса, за исключением результатов работы с животными моделями, еще не известны.


Медиана времени до/после IRE

Медиана времени до/после IRE

Медиана времени до/после IRE
 Рисунок 2. (A) Общий сывороточный билирубин, (B) аспартат аминотрансфераза (АсАТ) и (C) щелочная фосфатаза до и после необратимой электропорации (IRE).


К потенциальным осложнениям IRE относятся тромбоз кровеносных сосудов, повреждение желчного протока, перфорация тонкого кишечника, кровотечение, гематома, инфекция и аритмия. Осложнения IRE следует рассматривать с учетом осложнений, характерных для РЧА и МВА. Хотя болезненность при РЧА и МВА меньше, чем при резекциях печени, она все же существует. В многоцентровом итальянском исследовании было сообщено о частоте смерти 0,3% и частоте крупных осложнений 2,2% при выполнении чрескожной РЧА по поводу опухолей печени18. Эти же авторы отметили сходную частоту крупных осложнений (2,9%) при использовании МВА19. В корейском исследовании сообщается о частоте крупных осложнений 2,3%, к числу сообщаемых осложнений относили абсцесс печени, скопление желчи, кровотечение и пневмоторакс20. Учитывая сообщенную высокую частоту рецидивирования при околососудистых опухолях, и осложнения, которые вызываются термическим повреждением, потребность в альтернативной технике абляции, такой как IRE, понятна.

Первые исследования безопасности IRE были сделаны на модельных животных - свиньях. Lee and colleagues выполнили чрескожную IRE 16 свиньям, продолжительность жизни животных после этого составляла до 14 дней11. Для визуализации тканей животных после воздействия использовали ультразвук, КТ и МРТ. Наибольший диаметр зоны абляции составлял 60 мм, желчные протоки выглядели неповрежденными. В контрольном исследовании интенсивная гибель клеток была обнаружена при окраске гематоксилином и эозином; в течение 24 часов после процедуры в области абляции клеток с микроскопически выявляемыми признаками жизни не обнаруживалось, повреждение эндотелия кровеносных сосудов было минимальным. Представлялось, что необратимая электропорация вызывает абляцию вплоть до стенок крупных сосудов и пересекает их, не нанося урона эндотелию11. Charpentier and colleagues10 сообщили о том, что они выполнили 20 абляций печени и ворот печени у 8 свиней. Необратимая электропорация представлялась методом, который можно безопасно применять вблизи желчных протоков, воротных вен и печеночных артерий. О безопасности IRE сообщено в 1 исследовании на человеке. Thomson and colleagues15 выполнили лечение 38 больных с распространяющимися злокачественными опухолями печени, почек или легких. Перед изменением протокола с целью включения в него необходимости синхронизировать подачу импульсов IRE с ЭКГ, у двоих пациентов развилась преходящая желудочковая аритмия.

После внесения этого изменения у 1 больного возникла наджелудочковая тахикардия и у 1 - фибрилляция предсердий. На 1 день после процедуры отмечены повышения сывороточных уровней общего билирубина, АсАТ т щелочной фосфатазы. К нормальному уровню значения этих показателей пришли примерно через 3 месяца после процедуры.
В настоящем исследовании показано, что применение IRE по поводу опухолей печени человека, в том числе, расположенных вблизи ветвей воротной вены или печеночных вен, безопасно. По результатам визуализации после воздействия обнаружено, что ни одна из печеночных вен, располагавшихся в пределах 1 см от обрабатываемой опухоли, не окклюдировалась. Сходные выводы относились и к абляциям, выполненным в пределах 1 см от структур системы воротной вены, исключение в данном случае представлял один больной с повреждением сегментарной ветви. У этого больного не отмечено клинических последствий, связанных с этой находкой на изображении, однако не ясно, не оказали бы повреждения подобных ветвей, расположенных более центрально, влияния на внутрипеченочный ток желчи. Кроме того неизвестно, был ли этот тромбоз вызван электрическим влиянием IRE или термическим эффектом, создающимся в тканях, расположенных в непосредственной близости от электрода IRE. У одного больного, несмотря на синхронизацию с ЭКГ, возникла наджелудочковая аритмия. Эта аритмия провоцировалась только тогда, когда устройство активно подавало импульсы IRE, при прекращении импульсации синусовый ритм у пациента восстанавливался. Указанная аритмия потребовала изменения плана лечения, и, следовательно, могла повлиять на возникновение местного рецидива у этого пациента. Важно отметить, что большая часть воздействий IRE была выполнена посредством лапаротомии, и что профили безопасности различных способов абляции могут различаться. В целом, частоты осложнений, сообщаемые для чрескожных, лапароскопических и открытых абляций, оказываются сходными; после анализа большего числа чрескожных IRE процедур это положение может оказаться верным и для лечения методом IRE21.

Влияние IRE на опухоли было продемонстрировано на моделях in vitro и in vivo. Miller and colleagues12 определили, что in vitro при IRE опухолевые клеточные линии подвергаются абляции за счет электрического действия, а не за счет повреждения теплом, выделяющимся при этой процедуре. К числу факторов, определяющих окончательный эффект IRE, относятся множество параметров, включая амплитуду, продолжительность и число импульсов. Al-Sakere and colleagues22 сообщили о первом применении IRE в лечении опухолей кожи у мышей. Используя клеточную линию саркомы, авторы выполнили инокуляцию опухоли с последующим IRE воздействием на 6 мышах. Мышей выводили из эксперимента в срок от 1 до 72 часов после проведения IRE. Опухоли исследовали, применяя окраску гематоксилином и эозином и иммуногистохимическую окраску для выявления CD31 (противотромбоцитарная молекула адгезии эндотелиальной клетки). Для выявления апоптоза клеток использовали набор для создания концевой метки дУТФ посредством концевой дезоксинуклеотидилтрансферазы.  До истечения 6 часов после применения IRE изменения архитектоники и морфологии опухоли были минимальны. К 24 часам опухоль имела однородный вид. К 48 часам признаки некроза тканей стали еще более очевидными.

Повышение прокрашиваемости с использованием концевого мечения дУТФ посредством концевой дезоксинуклеотидилтрансферазы начиналось с 1 часа после IRE. Изменения сосудистой структуры опухоли, обнаруживаемые при окраске CD31, становились заметны с 2 часа, когда начинался спазм сосудов.
В статье Thomson and colleagues15 о применении лечения IRE у человека, авторы сообщают об ответе опухоли, проявляющемся как потеря избыточного сосудистого рисунка на томограммах через 1 и 3 месяца после воздействия. Общая частота ответов при печеночных метастазах составляла 50%. Однако в настоящем исследовании было обнаружено, что частота начального ответа опухоли достигает 98,1% (ответило на лечение 53 из 54 опухолей). Из числа 53 опухолей, продемонстрировавших начальный ответ, при контрольном обследовании, выполненном с медианой 6 месяцев, в 6 случаях (5,7%) выявлен местный рецидив. Такие низкие частоты сохранения заболевания и рецидива заболевания через 6 месяцев после процедуры служат первым свидетельством, поддерживающим гипотезу о возможной эффективности IRE в лечении околососудистых опухолей, но для подтверждения стойкости этого эффекта необходимы долгие периоды контрольного наблюдения. Расхождение частот ответов, обнаруженных в исследовании Thomson and colleagues15 и настоящем исследовании, частично могут быть объяснены разницей в способах доступа, поскольку чрескожный способ выполнения воздействия, избранный в работе Thomson and colleagues, может быть связан с большей частотой местных рецидивов, либо большими размерами опухоли (медиана размера опухоли 2,3 см; интервал от 1 до 6,5 см)9. У двух из 6 больных настоящего исследования, получавших IRE чрескожно, заболевание сохранилось или рецидивировало. Хотя эта частота неудачных исходов выше, чем частота при открытом выполнении IRE, пациенты, для которых использовались разные методики, не могут считаться сравнимыми, поскольку для чрескожной IRE отбирались больные, имевшие рецидивы после хирургического вмешательства и не пригодные для нового оперативного лечения.

При радиографической оценке зон, подвергнутых абляции IRE, выявлено различие механизмов разрушения клеток паренхимы и опухоли. Через 1 месяц после процедуры начальная зона абляции имела площадь 9 см (интервал от 1,3 до 32,2 см). К третьему месяцу после процедуры эта величина уменьшалась более чем на две трети; к этому времени площадь достигала, в среднем, 2,3 см2 (интервал от 0 до 17,6 см2). Пять зон абляции, видимых на изображениях 1 месяца, оказалось невозможно обнаружить на томограммах 3 месяца. Для оценки зон абляции у модельных животных применяли сканирование МРТ и КТ23,24. В настоящем исследовании не удалось выявить различий между этими методами в отношении возможности использования для оценки зон абляции (данные не представлены). Rubinsky and colleagues25 выполняли исследование на 14 свиньях, которых выводили из эксперимента через 24 часа, 3 дня, 7 дней и 14 дней; они показали, что в большинстве зон абляции к 7 дню происходит регенерация, при этом в крупных венах выявлялись некротические изменения эндотелия при сохранении проходимости просвета сосуда. На 14 день идентифицировать зоны абляции было трудно. В исследовании, выполненном на 44 крысах, которым проводили электропорацию ПКК опухолей, обнаружена сходная цикличность развития процессов. Большинство мест абляции переставали изменяться ко дню 726.

В этом исследовании имелось несколько ограничений. Использована гетерогенная популяция с несколькими типами опухолей и кратким периодом контрольного обследования. Однако, несмотря на эти ограничения, полученные данные позволяют оценить безопасность и эффективности IRE.

ВЫВОДЫ
Хотя показания к использованию IRE для лечения опухолей печени пока не определены точно, учитывая низкую частоту болезненности, обнаруженную в настоящей работе, IRE представляется безопасным способом лечения околососудистых опухолей печени. Кроме того, частота неудач в лечении 7,5% при коротком периоде наблюдения достаточно мала для того, чтобы обосновать возможность и необходимость изучения IRE на большем числе пациентов. Возможность выполнить обработку таких околососудистых опухолей, абляция которых ранее была крайне затруднена, может расширить арсенал терапий, применяемых в лечении опухолей печени.


Вклад авторов
Концепция и план исследования: Kingham, Karkar, Fong Сбор данных: Kingham, Karkar, Solomon, Fong Анализ и интерпретация данных: Kingham, Karkar, D’Angelica, Allen, DeMatteo, Getrajdman, Sofocleous, Solomon, Jarnagin, Fong Черновой вариант статьи: Kingham, Karkar Редактирование: Kingham, Karkar, D’Angelica, Allen, De-Matteo, Getrajdman, Sofocleous, Solomon, Jarnagin, Fong

БИБЛИОГРАФИЯ
1.    Bozzetti F, Doci R, Bignami P, et al. Patterns of failure following surgical resection of colorectal cancer liver metastases. Rationale for a multimodal approach. Ann Surg 1987;205: 264–270.
2.    Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin 2010;60:277–300.
3.    Sofocleous CT, Petre EN, Gonen M, et al. CT-guided radiofre-quency ablation as a salvage treatment of colorectal cancer hepatic metastases developing after hepatectomy. J Vasc Interv Ra-diol 2011;22:755–761.
4.    Lu DS, Yu NC, Raman SS, et al. Radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma: treatment success as defined by histo-logic examination of the explanted liver. Radiology 2005;234: 954–960.
5.    Raut CP, Izzo F, Marra P, et al. Significant long-term survival after radiofrequency ablation of unresectable hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Ann Surg Oncol 2005;12: 616–628.
6.     Solbiati L, Ierace T, Tonolini M, et al. Radiofrequency thermal ablation of hepatic metastases. Eur J Ultrasound 2001;13:149– 158.
7.     Abitabile P, Hartl U, Lange J, Maurer CA. Radiofrequency ablation permits an effective treatment for colorectal liver metastasis. Eur J Surg Oncol 2007;33:67–71.
8.      Kingham TP, Tanoue M, Eaton A, et al. Patterns of recurrence after ablation of colorectal cancer liver metastases. Ann Surg Oncol 2012;19:834–841.
9.      Mulier S, Ni Y, Jamart J, et al. Local recurrence after hepatic radiofrequency coagulation: multivariate meta-analysis and review of contributing factors. Ann Surg 2005;242:158–171.
10.     Charpentier KP, Wolf F, Noble L, et al. Irreversible electropora-tion of the liver and liver hilum in swine. HPB (Oxford) 2011; 13:168–173.
11.     Lee EW, Chen C, Prieto VE, et al. Advanced hepatic ablation technique for creating complete cell death: irreversible electro-poration. Radiology 2010;255:426–433.
12.     Miller L, Leor J, Rubinsky B. Cancer cells ablation with irreversible electroporation. Technol Cancer Res Treat 2005;4:699– 705.
13.     Davalos RV, Mir IL, Rubinsky B. Tissue ablation with irreversible electroporation. Ann Biomed Eng 2005;33:223–231.
14.     Daniels C, Rubinsky B. Electrical field and temperature model of nonthermal irreversible electroporation in heterogeneous tissues. J Biomech Eng 2009;131:071006.
15.     Thomson KR, Cheung W, Ellis SJ, et al. Investigation of the safety of irreversible electroporation in humans. J Vasc Interv Radiol 2011;22:611–621.
16.     Deodhar A, Dickfeld T, Single GW, et al. Irreversible electropo-ration near the heart: ventricular arrhythmias can be prevented with ECG synchronization. AJR Am J Roentgenol 2011;196: W330–W335.
17.     Martin RC 2nd, Jaques DP, Brennan MF, Karpeh M. Achieving RO resection for locally advanced gastric cancer: is it worth the risk of multiorgan resection? J Am Coll Surg 2002;194:568–577.
18.    Livraghi T, Solbiati L, Meloni MF, et al. Treatment of focal liver tumors with percutaneous radio-frequency ablation: complications encountered in a multicenter study. Radiology 2003; 226:441–451.
19.     Livraghi T, Meloni F, Solbiati L, et al. Complications of microwave ablation for liver tumors: results of a multicenter study. Cardiovasc Interv Radiol 2011 Aug 11. [Epub ahead of print].
20.     Rhim H, Yoon KH, Lee JM, et al. Major complications after radio-frequency thermal ablation of hepatic tumors: spectrum of imaging findings. Radiographics 2003;23:123-134; discussion 134—136.
21.     Mulier S, Mulier P, Ni Y, et al. Complications of radiofre-quency coagulation of liver tumours. Br J Surg 2002;89: 1206–1222.
22.     Al-Sakere B, André F, Bernat C, et al. Tumor ablation with irreversible electroporation. PLoS One 2007;2(11):e1135.
23.     Zhang Y, Guo Y, Ragin AB, et al. MR imaging to assess immediate response to irreversible electroporation for targeted ablation of liver tissues: preclinical feasibility studies in a rodent model. Radiology 2010;256:424-432.
24.     Guo Y, Zhang Y, Nijm GM, et al. Irreversible electroporation in the liver: contrast-enhanced inversion-recovery MR imaging approaches to differentiate reversibly electroporated penumbra from irreversibly electroporated ablation zones. Radiology 2011;258: 461–468.
25.     Rubinsky B, Onik G, Mikus P. Irreversible electroporation: a new ablation modality—clinical implications. Technol Cancer Res Treat 2007;6:37-48.
26.     Guo Y, Zhang Y, Klein R, et al. Irreversible electroporation therapy in the liver: longitudinal efficacy studies in a rat model of hepatocellular carcinoma. Cancer Res 2010;70:1555-1563.

Switch to English

: Поиск :

по сайту
по магазину

: ООО Рипл :

  125130 Россия, Москва,
  Старопетровский
  проезд, д.7а, стр.3,
  3-й подъезд, 3-й этаж

Телефон:
  (495) 258 25 24
 
Факс:
  (495) 648 03 63
 

Вакансии:


Разработано ООО «ЦЭТИС»

© 2004 - 2016 Компания "РИПЛ". Все права защищены. Тел.: +7(495)258 2524