РИПЛ:: Медицинское оборудование :: Использование необратимой электропорации в лечении аденокарц
::РИПЛ::
 Технология фокальный нанонож при лечении рака предстательной железы
06 августа 2018 года
Подробное описание техники применения необратимой электропорации NanoKnife IRE для лечения рака простаты в клинике урологи Сеченовского Университета

 Праздник Первой Помощи в Сокольниках
21 июля 2018 года
В субботу, 21 июля, Компания АРИБРИС провела традиционный ежегодный Праздник Первой Помощи в парке «Сокольники»

 Параментский час.
15 июля 2018 года
Депутат Александр Гутенев предложил разместить дефибрилляторы в общественных местах. По его словам, они ежегодно могут спасать до 30 тысяч жизней.

 Применение Наноножа в лечении рака простаты
25 апреля 2018 года
Врачи сеченовского университета провели первые операции по фокальному лечению рака простаты с применением новой технологии NanoKnife. Операции проведены в рамках международного клинического исследования, аппаратура предоставлена нашей компанией.

 30-й Всемирный юбилейный Конгресс IASGO
09 сентября 2018 года
Международная ассоциация хирургов, гастроэнтерологов и онкологов IASGO проведет 30-й Всемирный Конгресс в гостинице "Украина" в Москве 9-12 сентября 2018 года. Компания РИПЛ планирует представить на выставке продукцию фирм AngioDynamics, ARGON и Tekno-Medical

 Праздник в Сокольниках!
15 июля 2017 года
Компания АРИБРИС провела 15 июля в парке «Сокольники» прекрасный, ставший уже традиционным, Праздник Первой Помощи

 
Новости Компания Оборудование Статьи Ссылки Контакты

Версия для печати

Главная / Медицинские Статьи для специалистов / / Использование необратимой электропорации в лечении аденокарц

Использование необратимой электропорации в лечении аденокарциномы поджелудочной железы

© American College of Surgeons, 2012 годISSN 1072-7515/12/
Опубликовано Elsevier Inc.
  
http://dx.doi.org/10.1016/j.jamcollsurg.2012.05.021


Использование необратимой электропорации в лечении местно-распространенной аденокарциномы поджелудочной железы

Robert CG Martin II, доктор медицины, доктор философии, член американского хирургического колледжа, Kelli McFarland, доктор медицины, Susan Ellis, сертифицированная медицинская сестра в области онкологии, Vic Velanovich, доктор медицины, член американского хирургического колледжа

ВВЕДЕНИЕ: Число вариантов лечения, позволяющего достичь контроля заболевания у больных с местно-распространенной аденокарциномой поджелудочной железы, ограничено. Используются методики местной абляции, основанные на температурном повреждении тканей, но их применение сопровождается развитием серьезных осложнений в подвергнутой воздействию области поджелудочной железы. Необратимая электропорация (Irreversible electroporation, IRE) представляет собой методику нетемпературной абляции; мы показали, что ее применение вблизи жизненно важных сосудов и протоков безопасно. Целью настоящего исследования стала оценка безопасности и эффективности IRE как средства терапии при лечении местно-распространяющегося рака поджелудочной железы.

ПЛАН ИССЛЕДОВАНИЯ: Мы выполнили проспективную многоцентровую пилотную оценку состояния пациентов, перенесших с декабря 2009 года по март 2011 года IRE по поводу местно-распространенного рака поджелудочной железы. Эти больные были оценены по показателям 90-дневной болезненности, смертности и достижению местного контроля заболевания.

РЕЗУЛЬТАТЫ:    Процедуру IRE получили 27 пациентов (13 женщин и 14 мужчин), медиана их возраста составляла 61 год (интервал от 45 до 80 лет). Восьми больным выполнена обработка краевой области опухоли методом IRE в сочетании с левосторонней резекцией (n = 4) или резекцией головки поджелудочной железы (n = 4). У 19 пациентов IRE выполнена in situ. Всем пациентам IRE выполнена успешно, интраоперационная визуализация подтверждала эффективное выполнение терапевтического воздействия. У всех 27 больных обнаруживался подъем уровня амилазы и липазы, не имеющий клинической значимости; пик повышения указанных ферментов приходился на 48 час после вмешательства, к нормальному уровню их содержание приходило на 72 час. Отмечен один случай смерти до истечения 90 дней. Ни у одного из пациентов не отмечено признаков развития клинически выраженного панкреатита или формирования свища. После выполнения всеми больными последующего контрольного осмотра через 90 дней сделано заключение о 100% успешности абляции.

ВЫВОДЫ: IRE абляция при местно-распространенной злокачественной опухоли поджелудочной железы является безопасным и практически осуществимым способом основного местного лечения нерезектабельного заболевания с местным распространением. Подтверждение этих предварительных результатов должно быть получено в планируемом исследовании фазы II согласно законодательству об исключениях, применимых к экспериментальным устройствам (IDE), которое должно быть начато в 2012 году (J Am Coll Surg 2012;xx:xxx. © American College of Surgeons, 2012 год)

Представлено на 119-й научной сессии Западной хирургической ассоциации, Таксон, штат Аризона, ноябрь 2011 года.
Из отдела хирургической онкологии, отделения хирургии и Центра рака Джеймса Грэхема Брауна медицинской школы Университета Луисвилла,  Луисвилл, штат Кентукки (Martin, Ellis) и отделения хирургии больницы Генри Форда, Детройт, штат Мичиган (McFarland, Velanovich).
Адрес для связи с авторами: Robert CG Martin, II, MD, PhD, FACS, Division of Surgical Oncology, University of Louisville, 315 East Broadway–Rm 313, Louisville, Ky 40202. email:
Robert.martin@louisville.edu

Злокачественные опухоли поджелудочной железы являются второй по частоте группой злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта; хотя среди опухолей всех других локализаций по частоте они занимают лишь девятое место, в США эти опухоли становятся четвертой по распространенности причиной смерти от новообразований. По оценкам, в 2009 году рак поджелудочной железы развился у 42 470 человек, от этого серьезного заболевания скончалось 35 240 человек1 . Прогноз при раке поджелудочной железы серьезный, общие 1- и 5-летней выживаемостью 24% и 5% соответственно2. При этом только в 7% случаев диагноз оказывается установленным на ранней стадии, и только у 15% - 20% больных к моменту диагностики опухоль оказывается резектабельной. На момент постановки диагноза большая часть случаев приходится на доли местно-распространенных нерезектабельных опухолей (примерно 30% - 40%) или метастазирующих опухолей (40%) 2,3 . По результатам недавнего популяционного исследования была сделана оценка, что около 20% - 30% всех больных с панкреатической аденокарциномой поступают на III стадии — местно-распространяющейся опухоли4, что соответствует последним руководствам по определению стадии заболевания Американского объединенного комитета по изучению рака(American Joint Committee on Cancer, AJCC)5 . По мере местного прогрессирования аденокарциномы могут распространяться на верхнюю брыжеечную артерию, чревный ствол или оба этих анатомических образования. Подобное развитие заболевания, обнаруживаемое посредством методов томографической визуализации, является единственным приемлемым критерием «нерезектабельности» опухоли из-за ее местной инвазии6,7. Медиана выживаемости при местно-распространенной злокачественной опухоли поджелудочной железы, регистрируемая в большинстве проспективных клинических исследований, по-прежнему составляет от 6 до 11 месяцев, несмотря на все достижения химиотерапии, лучевой терапии и химиолучевой терапии двух последних десятилетий8-13. Сложной проблемой остается достижение стойкого болеутоления и поддержание качества жизни. Целый ряд значительных завоеваний, сделанных за прошедшие двадцать лет в области химиотерапии, лучевой терапии и комбинированной химиолучевой терапии, оказали на общий прогноз развития заболевания очень скромное влияние. Улучшить частоту ответов на лечение и выживаемость удается с помощью химиотерапии, основанной на применении гемцитабина14 .

Необратимая электропорация (IRE) это методика, при которой выполняется воздействие на ткани короткими электрическими импульсами высокого напряжения15-18, что влечет за собой повышение проницаемости клеточных мембран. Повышение проницаемости клеточных мембран может быть обратимым и временным, такая возможность широко используется в фундаментальных научных исследованиях для переноса молекул при работе с клеточными линиями, либо необратимым, в подобном случае пораженные клетки со временем будут погибать (IRE). Оптимальный механизм повышения проницаемости клеточной мембраны электрическими импульсами в отношении их частоты или повторов понятен пока не до конца; признано, что исходы завися от амплитуды, продолжительности и числа импульсов.15 IRE строится на нетемпературном методе воздействия, ее можно применять при воздействии на такие жизненно-важные структуры, как уретра, крупные кровеносные сосуды, нервы; in vivo применение этой техники приводит к развитию абляции ткани16. Было показано, что IRE можно использовать для нетермической абляции больших объемов тканей, при этом процесс остается управляемым и образуется четкая граница между пораженной и интактной тканями17,19,20 Недавно мы опубликовали наши наблюдения, относящиеся к безопасности применения IRE при работе с поджелудочной железой21. В хронической модели на животных мы продемонстрировали, что IRE поджелудочной железы, выполняемая с оптимальным напряжением, хорошо переносится, приводит к быстрому разрешению воспаления железы и сохраняет ее сосудистые структуры.

Поэтому целью настоящего исследования стала оценка безопасности и токсичности IRE у больных с местно-распространяющимися злокачественными опухолями поджелудочной железы, возможность достижения местного контроля заболевания и сравнение наших результатов с результатами других разрабатываемых средств паллиативной терапии при местно-распространяющихся панкреатических новообразованиях.


МЕТОДЫ
Мы выполнили проспективную оценку состояния пациентов, перенесших необратимую электропорацию по поводу местно-распространяющейся злокачественной опухоли поджелудочной железы с декабря 2009 года по март 2011 года. Диагноз «местно-распространяющейся злокачественной опухоли поджелудочной железы» устанавливался согласно критериям 7-й редакции классификации AJCC стадии заболевания для опухоли поджелудочной железы: такая опухоль описывается как прорастающая в артериальные сосуды - чревный ствол, верхнюю брыжеечную артерию, либо оба этих образования6,7. У больных с отграниченными резектабельными опухолями IRE не применяли. Протокол исследования был утвержден Ревизионным советом учреждения, все пациенты получали формы письменного информированного согласия. Перед выполнением процедуры IRE все больные были осмотрены на междисциплинарном совещании, благодаря чему все лечащие врачи — представляющие терапевтическую онкологию, лучевую онкологию, гастроэнтерологию, интервенционную радиологию и хирургию - могли подтвердить согласие на представленный план лечения.

Таблица 1. Схема принятия решения о хирургическом вмешательстве и электропорации у больных с местно-распространяющимся раком поджелудочной железы

 Признак Головка/крючковидный отросток поджелудочной железы Тело/медиальная часть хвоста поджелудочной железы
 Окклюзия воротной вены-ВБВ  IRE
 IRE
 Прорастание чревного ствола и <180° охват ВБА  NA
 Субтотальная резекция поджелудочной железы с резекцией чревного ствола и IRE
 Прорастание чревного ствола и >180° охват ВБА  IRE
 IRE
 Прорастание ВБА без вовлечения чревного ствола
 Панкреатодуоденальная резекция с IRE  NA
IRE - необратимая электропорация
ВБА - верхняя брыжеечная артерия
ВБВ - верхняя брыжеечная вена
   


Техника электропорации и хирургического вмешательства Решение о выборе хирургического пособия для таких больных сводилось к выбору одного из двух вариантов: либо хирургической резекции с IRE для обработки краевой области, либо применению только IRE (in situ). Решение о проведении резекции основывалось на месте расположения процесса у больных с опухолями тела поджелудочной железы (Таблица 1). Окончательный выбор между выполнением резекции поджелудочной железы с IRE или проведением только IRE зависит от решения хирурга, который принимает его, опираясь на результаты интраоперационной оценки состояния, с учетом наличия сопутствующих заболеваний, проводимой ранее терапии и желания пациента. В случае расположения опухоли в головке поджелудочной железы, использовали хирургическую технику, описанную Martin and colleagues22, если процесс локализовался в теле или медиальной части хвоста железы, руководствовались техникой Makary and associates23. Резекцию с IRE в этих случаях выполняли для обработки предположительно пораженных краев раневого дефекта после иссечения опухоли, и не проводили, если в железе должен был остаться большой массив опухолевой ткани. По решению хирурга в тощую кишку могли проводить зонд для энтерального питания, однако в большинстве случаев эта процедура выполнялась вторично, при избрании консервативной тактики и для уменьшения продолжительности госпитализации, связанной с замедлением эвакуации желудочного содержимого.

В качестве отягощающих сопутствующих заболеваний рассматривали значимое расстройство функций сердца (перенесенный ранее инфаркт), легких, почек или поджелудочной железы. В качестве объема дополнительной резекции органов рассматривали, за исключением холецистэктомии, резекцию надпочечника, желудка (при дистальной панкреатэктомии), печени или любого другого паренхиматозного органа, выполняемую вместе резекцией поджелудочной железы. Общее потребление наркотических анальгетиков перед вмешательством для каждого пациента нормализовывали по общей суточной дозе фентанила; перед вмешательством и на контрольном посещении через 3 месяца после операции выполняли оценку боли по 10-балльной шкале.

Проспективно во всех участвующих учреждениях регистрировали послеоперационные осложнения и продолжительность госпитализации; для этого использовали опубликованную нами ранее собственную шкалу стандартной классификации осложнений22,24,25. Для больных, имевших более 1 осложнения, сравнение осложнений во время нахождения в стационаре и осложнений через 90 дней после операции выполняли, выделяя у каждого пациента наиболее тяжелое осложнение. Выполняли отслеживание и проспективную оценку по ранее опубликованной 5-балльной шкале22 всех послеоперационных осложнений. Осложнения 1 степени требовали только симптоматической терапии или использования препаратов для перорального приема; осложнения 2 степени сопровождались введением лекарственных препаратов внутривенно или выполнением парентерального питания; 3 степень осложнений диагностировали, если больной поступал в отделение интенсивной терапии или ему выполняли относительно неинвазивные процедуры; к осложнениям 4 степени относились случаи инвалидизации или потребности в крупном повторном оперативном вмешательстве (например, декортикация или наложении кишечных анастомозов). Большинство осложнений оценивались как имеющие степень > 3. Степень 5, смерть после операции, устанавливалась при любой смерти пациента, произошедшей в течение 90 дней после оперативного вмешательства.

Воздействие IRE выполняли с помощью системы Nanoknife (Angiodynamics, Lanthan), по схеме, описанной в нашей предыдущей статье об IRE поджелудочной железы21. Во всех случаях во время операции использовалась ультразвуковая визуализация высокой четкости, она требовалась для демонстрации нетравматичного и точного размещения иглы и постоянной оценки выполняемой абляции во время воздействия IRE. Кратко методика может быть описана следующим образом: использовали 2 монополярных зонда с расстоянием между ними 2 см; с их помощью образовывали область электропорированного дефекта, примерными размерами в аксиальном направлении 3,5 см, в передне-заднем направлении 2,5 см, в кранио-каудальном направлении 2,5 см. Такой дефект формировался при воздействии через электроды не более 1,5 см, напряженности 1500 вольт/см и продолжительности импульса 100 мксек. Всем больным вмешательство выполняли под общим эндотрахеальным наркозом с глубокой миорелаксацией, определяемой как отсутствие мышечных сокращений на стандартном анестезиологическом мониторе нейростимулятора перед выполнением IRE. Предоперационное применение наркотических препаратов нормализовывалось по дозировке фентанила, поскольку этот препарат использовался наиболее часто, хотя список используемых дополнительных наркотических анальгетиков был широк.

Контрольную визуализацию для оценки безопасности выполняли во время выписки или в течение 2 недель после терапии IRE, затем ее повторяли через 3 месяца. Рецидив после абляции диагностировали при сохранении жизнеспособной опухоли, определяемой методом динамической визуализации при сравнении с изображениями до IRE, сохранении гиперметаболической активности, если на изображениях до IRE отмечалась гиперметаболическая активность, или при исследовании ткани. Успешной абляцией называли возможность выполнения в операционной запланированной терапии, а также отсутствие в срок до 3 месяцев любых, описанных выше признаков резидуальной опухоли. Метод оценки местного рецидива заключался в комбинированном применении томографического обследования, либо КТ, либо МРТ-сканирования, с применением ПЭТ-сканирования, или без него, в зависимости от возможности получения предоперационных ПЭТ-изображений и факта наличия ПЭТ-активности у первичного рассматриваемого очага поражения. Для определения местного рецидива совместно использовали указанные способы получения изображения, результаты исследования уровня CA 19-9 и клинические показатели. Все изображения описывали специалисты лучевой диагностики, не участвующие в процедуре IRE. Чтение изображений поджелудочной железы после IRE затрудняется наличием острых воспалительных изменений, наблюдающихся с 1 по 10 день после оперативного вмешательства, а также стойким воспалением мягких тканей, происходящим во время процесса апоптоза, который, как описано Bower and colleagues21, продолжается в течение 6 - 8 недель после абляции. Поэтому, при начале программы IRE абляции поджелудочной железы, рекомендуется привлечение к оценке опытного лучевого диагноста. Репрезентативные изображения очагов опухоли до вмешательства, сразу после него и при местном рецидиве показаны на Рисунке 1.

Рисунок 1. Репрезентативные КТ-изображения пациента с местно-распространенным раком поджелудочной железы

Рисунок 1. Репрезентативные КТ-изображения пациента с местно-распространенным раком поджелудочной железы; (A) непосредственно перед IRE, стрелкой указана местно-распространяющаяся опухоль шейки поджелудочной железы с вовлечением чревного ствола; (B) 7 дней после IRE и субтотальной панкреатэктомии с резекцией чревного ствола; (C) контроль через 3 месяца, местный рецидив (стрелка). IRE, необратимая электропорация

РЕЗУЛЬТАТЫ
С декабря 2009 года по март 2011 года, IRE или IRE в комбинации с резекцией были выполнены 27 больным (Таблица 2) с местно-распространяющейся панкреатической аденокарциномой; 12 из них находились в больнице Генри Форда, а 14 в Университете Луисвилла. В эту группу вошли 14 мужчин и 13 женщин, медиана возраста составляла 61 год (интервал от 45 до 82 лет). Частота сопутствующих заболеваний, индекс массы тела и расовое распределение пациентов были сходными с отмеченными в предыдущих исследованиях. Отмечено равное распределение локализаций опухолей между головкой (n = 15) и телом/шейкой поджелудочной железы (n = 12), медиана размеров опухоли составляла 3 см по наибольшей оси в аксиальной плоскости (Таблица 2). Большая часть больных (85%) ранее получала несколько разных курсов химиотерапии и химиолучевой терапии (Таблица 2), медиана времени от постановки диагноза до IRE составила 6,6 месяца (Таблица 3). У всех больных (100%) имелись местно-иррадиирующие боли, связанные с вовлечением в процесс чревного сплетения, медиана оценки боли составила 5 (интервал от 3 до 9), медиана получаемой ими суточной дозы фентанила равнялась 75 мкг (интервал от 50 мкг до 150 мкг).
Для проведения IRE у 26 больных был выполнен открытый доступ, в большинстве случаев (80%) использовали срединную лапаротомию; 8 пациентам выполнена IRE с резекцией (Таблица 3). Одному больному воздействие выполняли чрескожно, поскольку ранее он перенес несколько хирургических вмешательств, не связанных с настоящим заболеванием; лечащие врачи сочли использование хирургического доступа невозможным и, с целью оценки, выполнили попытку использования чрескожного доступа. Во время выполнения IRE часто выполняли и дополнительные процедуры, наиболее частой являлась гастроеюностомия с целью предотвращения застоя желудочного содержимого у пациентов in-situ. Медиана числа использованных для IRE зондов равнялась 4, у всех пациентов имелась возможность успешной подачи не менее 90 импульсов. Большинству больных потребовалось выполнять IRE 2 -3 раза, перемещая зонды, поскольку наибольшая длина воздействующей поверхности зонда составляла 1,5 см, а целевой очаг имел размер 3 см.
После завершения 90-дневного контрольного посещения всеми больными оказалось, что у 9 (33%) из них имеется в общей сложности 18 осложнений (Таблица 4). Осложнения были различны, но наиболее часто встречались связанные с выполнением открытого хирургического вмешательства; возможно связанные с использованием устройства IRE осложнения отмечены у 4 пациентов.

Таблица 2. Характеристика случаев местно-распространенной опухоли поджелудочной железы, при которой выполняли необратимую электропорацию
 Признак (n = 27)   Данные
 Возраст в годах, медиана (интервал)  61 (45–82)
 Пол (мужской/женский)  14/13
 Раса 
   Европеоид 25
   Негроид 1
   Монголоид 1
Индекс массы тела, медиана, кг/м2 (интервал) 27.2 (23.0–42.4)
Анамнез, n
  Сердечная патология 5
  Сосудистая патология 1
  Легочная патология 0
  Диабет 5 (4 инсулиннезависимых)
  Курение 5
  Гипертензия 10
  Прочее 14
  Хирургический анамнез, n
  Холецистэктомия 3
  Гистерэктомия абдоминальным доступом 3
Расположение, n
  Головка 15
  Тело/шейка 12
Размер очага в см, медиана (интервал)
  Аксиальный 3 (1–5.5)
  Передне-задний 2.8 (1–5.3)
  Кранио-каудальный 2.6 (1–4.1)
Общее состояние, n
  100% 24
  90% 2
  80% 1
Перенесенная химиотерапия, n
  Гемзар 8
  FOLFOX 3
  FOLFIRI 1
  Оксалиплатин 1
  Авастин 1
  Цисплатин 2
  Таксол 1
  FOLFIRINOX 4
  Прочее 15
Перенесенная лучевая терапия
  5-фторурацил и облучение 3
  Гемзар и облучение 6
  • FOLFIRI - комбинация фолиновой кислоты, фторурацила и иринотекана;
  • FOLFIRINOX - комбинация оксалиплатина, иринотекана, фторурацила и лейковорина;
  • FOLFOX - комбинация 5-фторурацила, лейковорина и оксалиплатина.

Таблица 3. Характеристика операции и абляции у больных с местно-распространенной опухолью поджелудочной железы, при которой выполняли необратимую электропорацию
Характеристики  Данные 
Медиана времени от постановки диагноза до электропорации в месяцах (интервал)  6.6 (1–28.5)
 Доступ, n 
   Открытый - срединная лапаротомия  26
   Чрескожный  1
   Операция на поджелудочной железе, n 
   Панкреатодуоденальная резекция  4
   Субтотальная резекция поджелудочной железы  4
 Другие операции, n 
   Гепатикоеюностомия  4
   Гастроеюностомия  9
  Частичная гастрэктомия*  3
  Прочее 17
Число использованных зондов IRE
  Биполярный режим 4 больных
  Монополярный режим 23 больных
  Число зондов, медиана, n (интервал) 4 (3–5)
Направление зондов IRE
  Передне-заднее, n 7
  Кранио-каудальное, n 20
Успешных случаев выполнения IRE, % 100
Общее время выполнения IRE в минутах, медиана (интервал) 10 (2–97)
Общее время процедуры в минутах, медиана (интервал) 160 (40–365)
Продолжительность госпитализации в днях, медиана (интервал) 9 (1–58)
Полных абляций, n 26 из 27
Нежелательные явления, n (%) 9 (33)
Рецидивы при контрольном обследовании, n
  6 недель 0
  3 месяца 1
*При выполнении с дистальной панкреатэктомией рассматривается как дополнительный
орган.
IRE, необратимая электропорация
.


Состояние первого пациента, поступившего с опухолью головки поджелудочной железы, частичным тромбозом воротной вены, по результатам визуализации оставался стабильным в течение 4 месяцев, без противосвертывающей терапии, он перенес воздействие IRE in-situ, на 45 день поступил с утяжелением асцита, признаками печеночной и почечной недостаточности и на 70 день скончался; он вошел в нашу 90-дневную оценку болезненности. В послеоперационном периоде этот больной получал антикоагулянты. В описанном случае мы считаем, что IRE была связана с прогрессированием тромбоза воротной вены, наиболее вероятно, что эта связь опосредована отеком после абляции, хотя ранее этот больной и получал лучевую терапию, а у нас не было возможности документировать низкий уровень кровотока до выявления тромбоза воротной вены. Для подтверждения того, что повреждение от установки игл не является дополнительным источником травмирования тканей, все иглы размещались под непрерывной ультразвуковой визуализацией.

Второму пациенту в другом учреждении была выполнена резекция железы с оставлением макроскопически видимой ткани опухоли (R2), после панкреатодуоденальной резекции она в течение 5 месяцев получала лучевую и химиотерапию. Больная обратилась с видимым рецидивом-резидуальной опухолью, ей выполнена неосложненная IRE in situ. КТ-сканирование, выполненное при выписке на 22 день, выявило хорошо обработанный очаг поражения, без признаков тромбоза воротной вены. Однако при КТ-сканировании на 90 день после возвращения домой и последующего врачебного контроля у больной выявлен полный тромбоз воротной вены с асцитом, что потребовало выполнения 1 парацентеза с последующим пероральным приемом альдактона. Через 6 месяцев после IRE состояние больной остается стабильным, признаков рецидива нет, портальный кровоток улучшился за счет коллатеральных сосудов.

У третьего пациента с диагнозом местно-распространяющейся опухоли поджелудочной железы, установленным за 6 месяцев до этого, во время дуоденотомии был поставлен металлический стент. Этот стент пришлось удалять, поскольку проводимость металлических стентов не исследовалась ни в плане оценки степени отражения ими электрической энергии, ни в плане оценки безопасности передачи избыточной энергии в структуры, непосредственно окружающие такой стент. После этого пациенту успешно выполнена IRE in situ, однако на 6 день после операции у него возникло подтекание содержимого на месте дуоденотомии, что потребовало проведения двухнедельного чрескожного дренирования. Четвертый пациент также перенес IRE, однако иглы ему проводили трансдуоденальным способом, в результате на 5 день у него возникло подтекание содержимого двенадцатиперстной кишки, потребовавшее чрескожного дренирования. Третьему и четвертому пациентам выполняли сочетанную гастроеюностомию с постановкой зонда в тощую кишку, поэтому продолжительность их послеоперационной госпитализации не увеличилась.

На контрольном посещении через 90 дней у всех пациентов зафиксирован 100% успех абляции, без признаков местного рецидива. Медиана потребления наркотических анальгетиков к контрольному посещению через 90 дней составила 25 мкг фентанила в сутки (интервал от 0 мкг до 75 мкг; p = 0,03), а медиана оценки боли равнялась 3 (интервал от 0 до 6; p = 0,04).

ОБСУЖДЕНИЕ
Случаи местно-распространяющихся злокачественных опухолей поджелудочной железы по-прежнему составляют сложную проблему, требующую междисциплинарного подходадля оптимального лечения симптомов. Больные с местно-распространяющимися опухолями поджелудочной железы могут поступать с серьезными отягощающими проявлениями, в том числе, обструкцией эвакуаторного пути желудка, обструкцией желчных путей, зудом и болями26,27. Следовательно, ключевым компонентом терапевтического ведения больных с панкреатической опухолью является паллиативная терапия. Хотя оптимальным начальным вариантом паллиативного лечения является химиолучевое воздействие28, хирургическое пособие традиционно играет важную роль в достижении потенциально более стойкого облегчения симптоматики (Таблицы 5,6). В прошлом, в качестве паллиативного средства у больных с аденокарциномой головки поджелудочной железы, которым выполняли попытку вмешательства с целью излечения, но во время операции признавали состояние заболевания неоперабельным, рекомендовалось наложение обычных обходных анастомозов. К числу паллиативных хирургических процедур может быть отнесено выполнение гепатикоеюностомии или гастроеюностомии, а также химическая спланхэктомия чревного сплетения. Однако, по мере повышения качества томографических методов визуализации и развития и совершенствования методик эндоскопической постановки желчных и кишечных стентов, произошел значительный прорыв в сфере неоперативных способов паллиативной помощи29,30. В свете этих достижений роль, показания и применение паллиативных хирургических процедур при распространяющихся панкреатических раках представляются недооцененными.

Таблица 4: Нежелательные явления через 90 дней у больных с местно-распространенной опухолью поджелудочной железы, при которой выполняли необратимую электропорацию
Тип осложнения
Степень
 Гематологическое, n = 3  1,2,2
 Непроходимость, n = 1  
 Подтекание желчи, n = 2  3,4
 Тромбоз воротной вены, n = 2  5,2
 Тромбоз глубоких вен, n = 2  2,2
 Легочные, n = 2  3,3
 Почечная недостаточность, n = 1  
 Асцит, n = 1  
 Раневая инфекция, n = 3  2,2,2

Таблица 5. Сообщаемая болезненность, связанная с выполнением паллиативных хирургических вмешательств при нерезектабельной злокачественной опухоли поджелудочной железы

Первый автор, год
n
Вмешательство
Болезненность, %
Смертность, %
Продолжительность госпитализации, дней
 Kneuertz, 201129
 553
Хирургический анастомоз  141
 2
 11
 Chandrasegaram, 201153
 19
 Гастроеюностомия
 37
 21
 10
 Allen, 201154  20 Лапароскопическая блокада чревного сплетения  Серьезных нет  0
 Амбулаторно


В данном сообщении мы представляем 27 первых пациентов, которым в связи с наличием панкреатической аденокарциномы III стадии выполнена паллиативная процедура IRE. Мы продемонстрировали приемлемый уровень болезненности, один случай смерти до истечения 90 дней и стойкое, сохраняющееся уменьшение боли, сопровождающееся уменьшением общего количества потребляемых наркотических анальгетиков. Однако этот способ лечения требует определенных финансовых затрат, поскольку пациента приходится госпитализировать, медиана продолжительности стационарного лечения составляет 9 дней, необходимо учитывать и стоимость устройства и зондов. Кроме того, осложнения, описываемые в настоящей статье, свидетельствуют о первом опыте применения исследуемой терапии, и, следовательно, отражают кривую обучения специалистов обоих участвующих учреждений.

Боль при местно-распространяющемся раке поджелудочной железы наиболее часто связана с инвазией опухоли в верхнюю брыжеечную артерию и/или чревный ствол; болеутоление при этом может быть достигнуто при лучевой терапии, с химиотерапией или без нее31-33, либо химической спланхэктомией 50% спиртом во время диагностического хирургического вмешательства. Однако продолжительность болеутоления может быть ограничена, сообщается о том, что этот паллиативный эффект продолжается о 8 до 12 недель, после чего данный отягчающий симптом возвращается. У тех больных с опухолью поджелудочной железы III стадии, которые не имеют метастазов, все еще будет сохраняться потребность в дальнейшем уменьшении болей и других сопутствующих симптомов, например, замедленной эвакуации желудочного содержимого или перемежающейся обструкции желчевыводящих путей34.

К методам, используемым для снятия болей, вызванных злокачественным процессом в поджелудочной железе, относятся использование нестероидных противовоспалительных препаратов, наркотических анальгетиков и нейролитическая блокада чревного сплетения. К описанным ранее техникам блокады чревного сплетения относятся чрескожные инъекции спирта под контролем КТ, инъекции во время лапаротомии, торакоскопический нейролиз и инъекции в чревное сплетение под эндоскопическим ультразвуковым контролем35-37. Многие из этих способов изучены в рандомизированных исследованиях, о них сообщается как об эффективных средствах уменьшения болей у больных с опухолями поджелудочной железы.

Таблица 6. Сообщаемая болезненность при паллиативном облучении и/или химиотерапии при нерезектабельной злокачественной опухоли поджелудочной железы

 Автор, год  n  Воздействие
Болезненность, %  90-дневная смертность, %
 
 Crane, 201141  69  Gem-Ox-Cetux  70  5
 Melnik, 201055  40  Gem-Этопозид  80  9
 Didolkar, 201040  85 Стереотаксическая XRT, затем Gem  22  9
 Wyse, 201156  48  EUS – блокада чревного сплетения  48  2
 Arnoletti, 201157  16  Gem-Cetux с XRT  66  0
 Milandri, 201158  33  GEMOX – XRT  55  0 
 Shibuya, 201159  19  Gem – XRT  67  0
 Oberic, 201160  18
5-фторурацил – DCT – CDDP – XRT  75  4
Mamon, 201161  81 Gem – XRT  41  5
Maluta, 201162  66 XRT – гипертермия – Gem – Ox  35  4
Brunner, 201163  93 5-фторурацил – Gem – Mito – XRT  45  5
Loehrer, 201164
 69 Gem, в сравнении с Gem-XRT  79  6
Gem=гемцитабин; Ox=оксалиплатин; Cetux=цетуксимаб; XRT=лучевая терапия; EUS=эндоскопическая ультразвуковая; CDDP=цисплатин; DCT=доцетаксел; Mito=митомицин.


Достигнутое за последние 7 лет дальнейшее развитие способов точного проведения высокодозового лучевого лечения опухолей связано с достижениями стереотаксической радиохирургиии под контролем способов визуализации в реальном времени. Данная техника позволяет передавать в опухолевую ткань большие дозы излучения, причем делая это за 1 - 3 фракции, в отличие от использовавшихся ранее 30 - 40 фракций, как исторически сложилось вследствие применения обычных способов воздействия38,39. В самом крупном на сегодня исследовании, выполненном Didolkar and colleagues40, сообщается о 85 больных с местно-распространяющимся или рецидивирующим нерезектабельным раком поджелудочной железы, получавших стереотаксическое радиохирургическое пособие и химиотерапию на основе гемзара после стереотаксического радиохирургического вмешательства (Таблица 6).

Также сообщалось об использовании паллиативной системной и регионарной химиотерапии в лечении местно-распространяющихся панкреатических опухолей. В наиболее свежем отчете Crane and coworkers41 сообщается о тройном режиме химиотерапии местно-распространяющихся панкреатических опухолей, продемонстрировавшем умеренную частоту ответа и приемлемую токсичность. Сообщалось и о применении в лечении опухолей поджелудочной железы с местным распространением регионарной химиотерапии, при этом обнаруживались разумные частоты ответов, но список таких терапий широк, а стандартизации метода их выполнения нет.

Изначально метод IRE был предложен, исходя из теоретических рассуждений о возможности использования клеточной селективности для воздействия на биологические ткани17. В отличие от применения лекарственно-индуцированной химической селективности при обратимой электропорации, IRE основывается на фундаментальных биофизических принципах. Использованная в данном исследовании техника абляции клеток основана на биоэлектрическом и биотермическом феноменах. Биоэлектрический феномен заключается в повышении проницаемости липидного бислоя клеточной мембраны при воздействии очень коротких (от нано- до миллисекунд) высокоинтенсивных (в диапазоне МВ/м) электрических импульсов, проходящих через клетку42. Это биофизическое явление наблюдается и интенсивно изучается с середины XX века. Для описания этого феномена в литературе используется несколько названий; «электропермеабилизация» описывает физическое воздействие импульса на клеточную мембрану43, термин «электропорация» призван указать на формирование при этом гипотетических пор44. Влияние электропорации зависит как от магнитуды и длительности импульса электрического поля, так и от иных факторов, например размера клетки и формы и числа создаваемых электрических импульсов. Колебания электрического поля запускают формирование пор45,46; продолжительность импульса влияет на процесс расширения пор47. Группа электрических импульсов, способных вызвать электропорацию, разделяется на 2 типа. При обратимой электропорации клеткам удается пережить процесс повышения проницаемости. При необратимой электропорации клетки погибают из-за дестабилизации липидного бислоя и повышения его проницаемости42,48. Физические законы указывают, что рассеивание энергии электрического поля высокой напряженности, которое используется при электропорации, может привести в повышению температуры ткани из-за выделение джоулева тепла49. Эти температурные эффекты используются в минимально инвазивной хирургии, с применением таких агентов, как радиочастотные волны, микроволны, лазер, ультразвук высокой частоты и даже при обычной абляции методом электрического нагрева17. Однако мы считаем, что такое повышение температуры вызывает абляцию тканей за счет денатурации всех молекул в объеме воздействия. Подобный биотермический эффект зависит от электрических параметров; он может вызвать повышение температуры тканей до уровня повреждения клеток, либо привести только к небольшому повышению температуры, не приводящему к термическому поражению50. Мы обнаружили, что в группе электрических полей, вызывающих необратимую электропорацию, можно выделить подгруппу, для которой выделение джоулева тепла минимально, поэтому при их использовании повышение температуры не превышает порога, за которым начинается термическое повреждение17.
Перед проведением данного исследования на больных, были выполнены обширные доклинические испытания на хронических моделях с использованием свиней, была показана безопасность IRE для тканей поджелудочной железы, артериальной, венозной, желчевыводящей систем и их окружения. В обоих сообщениях, от Университета Луисвилла21 и от Charpentier and colleagues51,52, была показана безопасность IRE при ее надлежащем использовании. При принятии критических решений для подходящих пациентов не следует недооценивать возможность использования IRE у больных с местно-распространяющимся злокачественным процессом поджелудочной железы; применение этого метода зависит от возможности привлечения средств интраоперационной визуализации высочайшего качества во время введения игл и полноты понимания механизма действия IRE. В качестве минимальных требований для выполнения IRE поджелудочной железы следует рассматривать наличие у врачей обширного опыта проведения термической абляции (минимум 50 операций радиочастотной, микроволновой или криоабляции печени, легких или почек), а также не менее 5 случаев выполнения IRE на паренхиматозных органах, обладающих более высокой переносимостью, например, на печени и почках. Эти рекомендации являются условиями для нормального развития кривой обучения IRE, они позволяют обеспечить не только безопасность при использовании этого устройства, но и, что не менее важно, повысить общую частоту успешного выполнения абляций.

ВЫВОДЫ
В заключении отметим, что при выполнении опытным врачом подходящему пациенту IRE абляция при местно-распространенной аденокарциноме поджелудочной железы является безопасным и практически осуществимым способом основного местного лечения нерезектабельного заболевания с местным распространением. При использовании этого способа у больных с местно-распространяющимися злокачественными опухолями поджелудочной железы следует соблюдать особую осторожность и помнить, что эта терапия все еще находится на очень ранней стадии своего развития, в фазе оценки своей применимости и эффективности. Для оценки общей выживаемости у больных, получавших IRE, требуется более длительный период контрольных наблюдений; он позволит выявить, удается ли достичь у таких пациентов более длительной продолжительности качественного жизни, чем при использовании других, общепризнанных способов лечения. Получение подтверждения этих ранних результатов обязательно должно быть получено в запланированном исследовании фазы II согласно законодательству об исключениях, применимых к экспериментальным устройствам, которое будет начато в 2012 году. Прежде чем IRE будет признано приемлемым вариантом лечения для подобных больных, это исследование также должно накопить данные об общей долговременной выживаемости и периоде выживаемости без заболевания.

Вклад авторов
Концепция и план исследования: Martin, McFarlin, Velanovich Набор данных: Martin, Ellis, McFarlin, Velanovich Анализ и интерпретация данных: Martin, Ellis,
McFarlin, Velanovich Черновик статьи: Martin, McFarlin, Velanovich Редактирование: Martin, Ellis, McFarlin, Velanovich

БИБЛИОГРАФИЯ

  1. Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011;61:69–90.
  2. Espey DK, WuXC, Swan J, et al. Annual report to the nation on the status of cancer, 1975-2004, featuring cancer in American Indians and Alaska Natives. Cancer 2007;110:2119–2152.
  3. Bilimoria KY, Bentrem DJ, Ko CY, et al. Validation of the 6th edition AJCC Pancreatic Cancer Staging System: report from the National Cancer Database. Cancer 2007;110:738–744.
  4. SEER Program NPN-, Bethesda, MD. Cancer of the Pancreas. SEER Survival Monograph: Cancer Survival Among Adults: US SEER Program, 1988–2001. Patient Tumor Characteristics. National Cancer Institute. Available at: http://seer.cancer.gov/ publications/survival/surv.pancrease.pdf.
  5. Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., editors. AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York: Springer-Verlag; 2009. p. 117–126.
  6. Callery MP, Chang KJ, Fishman EK, et al. Pretreatment assessment of resectable and borderline resectable pancreatic cancer: expert consensus statement. Ann Surg Oncol 2009;16:1727–1733.
  7. Varadhachary GR, Tamm EP, Abbruzzese JL, et al. Borderline resectable pancreatic cancer: definitions, management, and role of preoperative therapy. Ann Surg Oncol 2006;13:1035–1046.
  8. Gastrointestinal Tumor Study Group. Treatment of locally un-resectable carcinoma of the pancreas: comparison of combined-modality therapy (chemotherapy plus radiotherapy) to chemotherapy alone. J Natl Cancer Inst 1988;80:751–755.
  9. Gastrointestinal Tumor Study Group. Radiation therapy combined with adriamycin or 5-fluorouracil for the treatment of locally unresectable pancreatic carcinoma. Cancer 1985;56: 2563–2568.
  10. Huguet F, Andre T, Hammel P, et al. Impact of chemoradiother-apy after disease control with chemotherapy in locally advanced pancreatic adenocarcinoma in GERCOR phase II and III studies. J Clin Oncol: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2007;25:326–331.
  11. Chauffert B, Mornex F, Bonnetain F, et al. Phase III trial comparing intensive induction chemoradiotherapy (60 Gy, infu-sional 5-FU and intermittent cisplatin) followed by maintenance gemcitabine with gemcitabine alone for locally advanced unresectable pancreatic cancer. Definitive results of the 2000–01 FFCD/SFRO study. Ann Oncol: official journalof the European Society for Medical Oncology/ESMO 2008; 19: 1592–1599.
  12. Wilkowski R, Boeck S, Ostermaier S, et al. Chemoradiotherapy with concurrent gemcitabine and cisplatin with or without sequential chemotherapy with gemcitabine/cisplatin vs chemora-diotherapy with concurrent 5-fluorouracil in patients with locally advanced pancreatic cancer–a multi-centre randomised phase II study. Br J Cancer 2009;101:1853–1859.
  13. Haddock MG, Swaminathan R, Foster NR, et al. Gemcitabine, cisplatin, and radiotherapy for patients with locally advanced pancreatic adenocarcinoma: results of the North Central Cancer Treatment Group Phase II Study N9942. J Clin Oncol: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2007;25: 2567–2572.
  14. Talamonti MS, Small W Jr, Mulcahy MF, et al. A multi-institutional phase II trial of preoperative full-dose gemcitabine and concurrent radiation for patients with potentially resectable pancreatic carcinoma. Ann Surg Oncol 2006;13:150–158.
  15. Al-Sakere B, Andre F, Bernat C, et al. Tumor ablation with irreversible electroporation. PloS one 2007;2:e1135.
  16. Edd JF, Horowitz L, Davalos RV, et al. In vivo results of a new focal tissue ablation technique: irreversible electroporation. IEEE Transactions on Bio-medical Engineering 2006;53:1409–1415.
  17. Davalos RV, Mir IL, Rubinsky B. Tissue ablation with irreversible electroporation. Ann Biomed Eng 2005;33:223–231.
  18. Davalos RV, Otten DM, Mir LM, Rubinsky B. Electrical impedance tomography for imaging tissue electroporation. IEEE Transactions on Bio-medical Engineering 2004;51:761–767.
  19. Davalos R, Rubinsky B. Electrical impedance tomography of cell viability in tissue with application to cryosurgery. J Biomed Eng 2004;126:305–309.
  20. Davalos RV, Rubinsky B, Mir LM. Theoretical analysis of the thermal effects during in vivo tissue electroporation. Bioelectro-chemistry 2003;61:99–107
  21. Bower M, Sherwood L, Li Y, Martin R. Irreversible electropora-tion of the pancreas: definitive local therapy without systemic effects. J Surg Oncol 2011;104:22–28.
  22. Martin RC, Scoggins CR, Egnatashvili V, et al. Arterial and venous resection for pancreatic adenocarcinoma: operative and long-term outcomes. Arch Surg 2009;144:154–159.
  23. Makary MA, Fishman EK, Cameron JL. Resection of the celiac axis for invasive pancreatic cancer. J Gastrointest Surg 2005;9: 503–507.
  24. Martin RC, Augenstein V, Reuter NP, et al. Simultaneous versus staged resection for synchronous colorectal cancer liver metasta-ses. J Am Coll Surg 2009;208:842–850
  25. Merchant N, Ayers GD, Schmidt CM, et al. Adjuvant chemo-radiation therapy for pancreatic adenocarcinoma: who really benefits? J Am Coll Surg 2009;208(5):829–838.
  26. Lillemoe KD, Cameron JL, Hardacre JM, et al. Is prophylactic gastrojejunostomy indicated for unresectable periampullary cancer? A prospective randomized trial. Ann Surg 1999;230: 322–328.
  27. Austine MMP, T. Palliation of advanced gastrointestinal malignancies using minimally invasive strategies. Progress in Palliative Care 2009;17:250–260.
  28. Raben A, Mychalczak B, Brennan MF, et al. Feasibility study of the treatment of primary unresectable carcinoma of the pancreas with 103Pd brachytherapy. Int J Rad Oncol Biol Phys 1996;35: 351–356.
  29. Kneuertz PJ, Cunningham SC, Cameron JL, et al. Palliative surgical management of patients with unresectable pancreatic adenocarcinoma: trends and lessons learned from a large, single institution experience. J Gastrointest Surg 2011;15:1917–1927.
  30. Kneuertz PJ, Cosgrove DP, Cameron AM, et al. Multidisciplinary management of recurrent hepatocellular carcinoma following liver transplantation. J Gastrointest 2011;15(11):1917—1927.
  31. Moertel CG, Frytak S, Hahn RG, et al. Therapy of locally un-resectable pancreatic carcinoma: a randomized comparison of high dose (6000 rads) radiation alone, moderate dose radiation (4000 rads + 5-fluorouracil), and high dose radiation + 5-fluorouracil: The Gastrointestinal Tumor Study Group. Cancer 1981;48:1705-1710.
  32. Whittington R, Solin L, Mohiuddin M, et al. Multimodality therapy of localized unresectable pancreatic adenocarcinoma. Cancer 1984;54:1991-1998.
  33. Tepper JE, Noyes D, Krall JM, et al. Intraoperative radiation therapy of pancreatic carcinoma: a report of RTOG-8505- Radiation Therapy Oncology Group. Int J Rad Oncol Biol Phys 1991;21:1145-1149.
  34. Lillemoe KD, Cameron JL, Hardacre JM, et al. Is prophylactic gastrojejunostomy indicated for unresectable periampullary cancer? A prospective randomized trial. Ann Surg 1999;230: 322—328.
  35. Yamamuro M, Kusaka K, Kato M, Takahashi M. Celiac plexus block in cancer pain management. Tohoku J Exp Med 2000; 192:1—18.
  36. PietrabissaA, VistoliF, Carobbi A, et al. Thoracoscopic splanch-nicectomy for pain relief in unresectable pancreatic cancer. Arch Surg 2000;135:332-335.
  37. Gress E Schmitt C, Sherman S, et al. Endoscopic ultrasound-guided celiac plexus block for managing abdominal pain associated with chronic pancreatitis: a prospective single center experience. Am J Gastroenterol 2001;96:409-416.
  38. Koong AC, Christofferson E, Le QT, et al. Phase II study to assess the efficacy of conventionally fractionated radiotherapy followed by a stereotactic radiosurgery boost in patients with locally advanced pancreatic cancer. Int J Rad Oncol Biol Phys 2005;63:320-323.
  39. Chang DT, Schellenberg D, Shen J, et al. Stereotactic radiotherapy for unresectable adenocarcinoma of the pancreas. Cancer 2009;115:665-672
  40. Didolkar MS, Coleman CW, Brenner MJ, et al. Image-guided stereotactic radiosurgery for locally advanced pancreatic adenocarcinoma results of first 85 patients. J Gastrointest Surg 2010;14:1547—1559.
  41. Crane CH, Varadhachary GR, Yordy JS, et al. Phase II trial of cetuximab, gemcitabine, and oxaliplatin followed by chemoradia-tion with cetuximab for locally advanced (T4) pancreatic adenocarcinoma: correlation of Smad4(Dpc4) immunostaining with pattern of disease progression. J Clin Oncol 2011;29:3037—3043
  42. Weaver JC, Vaughan ТЕ, Chizmadzhev Y Theory of skin elec-troporation: implications of straight-through aqueous pathway segments that connect adjacent corneocytes. J Invest Dermatol 1998;3:143-147.
  43. Stopper H, Zimmermann U, Wecker E. High yields of DNA-transfer into mouse L-cells by electropermeabilization. Zeitschrift fur Natur-forschung. Section C: Biosciences 1985;40:929—932.
  44. Neumann E, Schaefer-Ridder M, Wang Y, Hofschneider PH. Gene transfer into mouse lyoma cells by electroporation in high electric fields. EMBO journal 1982;1:841-845.
  45. Teissie J. [New applications of electricity in clinical practice]. Presse medicale 1993;22:1142-1147.
  46. Teissie J, Gabriel B, Prats M. Lateral communication by fast proton conduction: a model membrane study. Trends Biochem Sci 1993;18:243-246.
  47. Teissie J, Golzio M, Rols MP. Mechanisms of cell membrane elec-tropermeabilization: a minireview of our present (lack of ?) knowledge. Biochimica et biophysica acta 2005;1724:270–280.
  48. Weaver JC, Vaughan TE, Chizmadzhev Y. Theory of electrical creation of aqueous pathways across skin transport barriers. Advanced Drug Delivery Rev 1999;35:21–39.
  49. Chang IA, Nguyen UD. Thermal modeling of lesion growth with radiofrequency ablation devices. Biomed Eng online 2004;3:27.
  50. Lavee J, Onik G, Mikus P, Rubinsky B. A novel nonthermal energy source for surgical epicardial atrial ablation: irreversible electroporation. Heart Surg Forum 2007;10:E162–167.
  51.  Charpentier KP, Wolf F, Noble L, et al. Irreversible electroporation of the liver and liver hilum in swine. HPB 2011;13:168–173
  52. Charpentier KP, Wolf F, Noble L, et al. Irreversible electroporation of the pancreas in swine: a pilot study. HPB 2010;12:348–351.
  53. Chandrasegaram MD, Eslick GD, Mansfield CO, et al. Endo-scopic stenting versus operative gastrojejunostomy for malignant gastric outlet obstruction. Surg Endosc 2012;26:323–329.
  54. Allen PJ, Chou J, Janakos M, et al. Prospective evaluation of lapa-roscopic celiac plexus block in patients with unresectable pancreatic adenocarcinoma. Ann Surg Oncol 2011;18:636–641.
  55. Melnik MK, Webb CP, Richardson PJ, et al. Phase II trial to evaluate gemcitabine and etoposide for locally advanced or met-astatic pancreatic cancer. Mol Cancer Ther 2010;9:2423–2429.
  56. Wyse JM, Carone M, Paquin SC, et al. Randomized, double-blind, controlled trial of early endoscopic ultrasound-guided celiac plexus neurolysis to prevent pain progression in patients with newly diagnosed, painful, inoperable pancreatic cancer. J Clin Oncol 2011;29:3541–3546.
  57. Arnoletti JP, Frolov A, Eloubeidi M, et al. A phase I study evaluating the role of the anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) antibody cetuximab as a radiosensitizer with chemora-diation for locally advanced pancreatic cancer. Cancer Che-mother Pharmacol 2011;67:891–897.
  58. Milandri C, Polico R, Garcea D, et al. GEMOX plus tomo-therapy for unresectable locally advanced pancreatic cancer. Hepato-gastroenterology 2011;58:599–603.
  59. Shibuya K, Oya N, Fujii T, et al. Phase II study of radiation therapy combined with weekly low-dose gemcitabine for locally advanced, unresectable pancreatic cancer. Am J Clin Oncol 2011;34:115–119.
  60. Oberic L, Viret F, Baey C, et al. Docetaxel- and 5-FU-concurrent radiotherapy in patients presenting unresectable locally advanced pancreatic cancer: a FNCLCC-ACCORD/0201 randomized phase II trial’s pre-planned analysis and case report of a 5.5-year disease-free survival. Rad Oncol 2011;6:124.
  61. Mamon HJ, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. A phase 2 trial of gemcitabine, 5-fluorouracil, and radiation therapy in locally advanced nonmetastatic pancreatic adenocarcinoma: cancer and Leukemia Group B (CALGB) 80003. Cancer 2011;117:2620–2628.
  62. Maluta S, Schaffer M, Pioli F, et al. Regional hyperthermia combined with chemoradiotherapy in primary or recurrent locally advanced pancreatic cancer: an open-label comparative cohort trial. Strahlenther Onkol 2011;187:619–625.
  63. Brunner T. [Gemcitabine in the chemoradiotherapy for locally advanced pancreatic cancer: a meta-analysis]. Strahlenther Onkol 2012;188:366–367.
  64. Loehrer PJ Sr, Feng Y, Cardenes H, et al. Gemcitabine alone versus gemcitabine plus radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 2011;29:4105–4112.

Switch to English

: Поиск :

по сайту
по магазину

: ООО Рипл :

  125130 Россия, Москва,
  Старопетровский
  проезд, д.7а, стр.3,
  3-й подъезд, 3-й этаж

Телефон:
  (495) 258 25 24
 
Факс:
  (495) 648 03 63
 

Вакансии:


Разработано ООО «ЦЭТИС»

© 2004 - 2016 Компания "РИПЛ". Все права защищены. Тел.: +7(495)258 2524